Autophagie
Macroautophagie
Maturation des autophagosomes
Déplacement des autophagosomes

Vue d'ensemble des déplacements des autophagosomes

Les autophagosomes sont générés à des positions aléatoires dans le cytoplasme et les lysosomes sont localisés principalement dans la région périnucléaire.

1. Les autophagosomes et les endosomes tardifs (LE)/lysosomes subissent un mouvement bidirectionnel sur les microtubules.

• Les LE/lysosomes recrutent des kinésines et des adaptateurs pour leur transport antérograde ( trafic antérograde).
• Les autophagosomes utilisent la dynéine/dynactine et et des adaptateurs pour leur transport rétrograde ( trafic rétrograde).

Les protéines effectrices des petites GTPases Rab et Arf-like, i.e. Arl8, comprennent des adaptateurs de liaison aux protéines motrices, qui sont capables de conduire le transport des autophagosomes et des endosomes/lysosomes tardifs les uns vers les autres le long du cytosquelette.

2. Le transport vésiculaire repose principalement sur le réseau microtubulaire et les protéines motrices associées.

• Le complexe moteur de dynéine/dynactine dirigé à l'extrémité (-) déplace les autophagosomes dans la région périnucléaire.

• 

  Les kinésines sont dirigées vers la périphérie cellulaire (+).

Par conséquent, le cytosquelette a des rôles multiples dans les cellules métazoaires dans l'autophagie, de la formation d'autophagosomes à la fusion (Multiple roles of the cytoskeleton in autophagy 2009).

Effecteurs de Rab7

Plusieurs protéines adaptatrices parmi les effecteurs Rab7 peuvent lier une vésicule à des protéines motrices.

1. Le transport centrifuge, i.e. vers la périphérie de la cellule, s'effectue par exemple par FYCO1.

a. FYCO1, effecteur de Rab7, interagit aussi par son domaine LIR à LC3 et par son domaine FYVE à PI(3)P.

• Son appauvrissement conduit à l’accumulation d’autophagosomes dans la région périnucléaire des cellules, suggérant que FYCO1 est un adaptateur de la kinésine (FYCO1 Contains a C-terminally Extended, LC3A/B-preferring LC3-interacting Region (LIR) Motif Required for Efficient Maturation of Autophagosomes during Basal Autophagy 2015 et Structural basis of FYCO1 and MAP1LC3A interaction reveals a novel binding mode for Atg8-family proteins 2016).
• FYCO1 se lie directement à KLC2 la chaîne légère de la kinésine sur les endosomes tardifs positifs à Rab7.

b. L’appauvrissement de la chaîne lourde (KIF5B) de la kinésine-1 induit :

• l’accumulation périnucléaire d’autophagosomes, similaire à la perte de FYCO1 (Depletion of Kinesin 5B Affects Lysosomal Distribution and Stability and Induces Peri-Nuclear Accumulation of Autophagosomes in Cancer Cells 2009).
• l'augmentation des taux de fusion, tandis que la surexpression de la kinésine-3 redistribuait les autophagosomes vers la périphérie et que le taux de leur fusion avec les lysosomes diminuait considérablement.

2. Le transport centripète dépend de RILP, effecteur de Rab7, qui interagit avec le complexe de dynéine-dynactine.

ORP1L fonctionne également comme un capteur de cholestérol ( ORP1L et trafic du cholestérol).

Effecteur de Arl8

1. Arl8 se lie également des adaptateurs.

a. Le complexe BORC régule le transport des lysosomes vers la périphérie.

b. Les protéines adaptatrices PLEKHM1 et PLEKHM2 qui sont en compétition pour la liaison à Arl8 et ont des rôles opposés.

• PLEKHM2/SKIP (Sif-A and Kinesin-Interacting Protein) interagit avec la kinésine 1 et médie le mouvement lysosomal vers la périphérie.
• PLEKHM1 favorise le regroupement juxtanucléaire des lysosomes (The Rab7 effector PLEKHM1 binds Arl8b to promote cargo traffic to lysosomes 2017).

2. ARL8 relie également les lysosomes à la dynéine motrice par RUFY3 et RUFY4, fournissant des informations clés sur le mouvement bidirectionnel des lysosomes.

LC3

Atg8/LC3 se lie directement au domaine LIR de l'adaptateur moteur JIP1 ou JNK-interacting protein 1 (LC3 Binding to the Scaffolding Protein JIP1 Regulates Processive Dynein-Driven Transport of Autophagosomes 2015).

1. Cette interaction est nécessaire pour :

• la sortie initiale des autophagosomes de l’axone distal,
• le transport rétrograde soutenu le long de l’axone moyen,
• la maturation autophagosomale dans l’axone proximal.

2. JIP1 se lie directement à la dynactine, l’activateur de la dynéine, mais se lie également à la chaîne lourde (KHC) kinésine-1 et l’active de manière dépendante de la phosphorylation sur S421.

L'inhibition de cette phosphorylation pour conserver un transport rétrograde s'effectue par :

• les phosphatases MKP1 autophagosomales,
• la liaison de LC3.

Et le réseau d'actine ?

L’implication de l’actine et de ses moteurs associés, i.e. les myosines, dans la maturation des autophagosomes est bien moins étudiée (Autophagosome-Lysosome Fusion 2017).

Toutefois, le réseau d’actine et les myosines peuvent également réguler ce processus.

1. Les mini-filaments NMM2A (non-muscle myosin IIA) et le cytosquelette d’actine régulé par le complexe WASH sont importants pour la formation des vésicules ATG9, qui circulent entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes, et pour plusieurs autres sources membranaires qui contribuent à l’expansion du phagophore.

2. Le complexe de nucléation Arp2/3 et les facteurs favorisant la nucléation, NPF (Nucleation Promoting Factor) tels que WHAMM, construisent un échafaudage de réseaux d’actine ramifiés à l’intérieur du phagophore en croissance.

3. Dans le cas de la mitophagie, la myosine VI est recrutée indépendamment des récepteurs autophagiques, i.e. TAX1BP1 est montré à titre d’exemple dans la figure, par l’ubiquitination des protéines de la membrane mitochondriale induite par la parkine (Actin cages isolate damaged mitochondria during mitophagy 2018).

a. La myosine VI est le seul moteur à fonctionner à contre-sens, i.e. vers l'extrémité (-)

b. Les adaptateurs MYO6 et les récepteurs de l’autophagie peuvent former le pont entre les bactéries ou les mitochondries ubiquitinées et LC3 sur la membrane du phagophore comme :

• TAX1BP1 ou Tax1 binding protein 1 (Multifaceted roles of TAX1BP1 in autophagy 2022),
• NDP52 (Nuclear dot protéine 52),
• OPTN ou optineurine (L’optineurine et les dysfonctionnements mitochondriaux dans la neurodégénérescence 2024).

OPTN est liée à des maladies telles que le glaucome à tension normale et la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot (ALS).

4. À des stades ultérieurs, l’ubiquitination des récepteurs de l’autophagie favorise la fusion des autophagosomes avec les endosomes par la myosine VI qui se lie simultanément (Myomics: myosin VI structural and functional plasticity 2021) :

• à Tom1 (Target of Myb1), sa protéine adaptatrice, composant de ESCRT-0, (Structure of Myosin VI/Tom1 complex reveals a cargo recognition mode of Myosin VI for tethering 2019),
• à un récepteur de l’autophagie, i.e. l’optineurine est montrée à titre d’exemple (Mechanistic Insights into Recognitions of Ubiquitin and Myosin VI by Autophagy Receptor TAX1BP1 2018).

Remarque : l'optineurine est aussi impliquée dans la fission des vésicules de clathrine ou des mélanosomes.

Le statut monomère ou dimérique de la myosine VI dans ce contexte reste inconnu (signalé comme un point d’interrogation).

Remarque : la myosine VI est aussi impliquée dans l'endocytose clathrine-dépendante (CME).

4. La formation d’autolysosomes nécessite la composition lipidique correcte des organites individuels, ce qui implique le trafic de radeaux lipidiques enrichis en cholestérol dépendant de MYO1C et un remodelage dépendant de la cortactine du réseau d’actine F (Loss of functional MYO1C/myosin 1c, a motor protein involved in lipid raft trafficking, disrupts autophagosome-lysosome fusion 2015).

Attaches des autophagosomes