Autophagie
Macroautophagie
Maturation des autophagosomes
Attaches des autophagosomes

Attache de l'autophagosome aux différents compartiments

La fusion des lysosomes avec les différents compartiments nécessite des protéines ou des complexes d'attache à multi-sous-unités (MTC ou Multisubunit Tethering Complexes).

Complexe HOPS et PLEKHM1

Le complexe HOPS et PLEKHM1 intervient dans la fusion avec les endosomes tardifs et les autophagosomes.

1. HOPS se lie avec des protéines majeures dans la fusion autophagosome/lysosome, un peu différemment de la fusion endolysosome/lysosome (The Rab7 effector PLEKHM1 binds Arl8b to promote cargo traffic to lysosomes 2017).

PLEKHM1 se lie et recrute les sous-unités HOPS Vps41 et Vps39 aux sites de contact des endosomes tardifs, des autophagosomes et des lysosomes, favorisant ainsi l’attache de ces compartiments (PLEKHM1 Regulates Autophagosome-Lysosome Fusion through HOPS Complex and LC3/GABARAP Proteins 2015).

2. Une interaction avec Arl8b sur le lysosome est nécessaire pour que PLEKHM1 recrute le complexe HOPS, et ce par son domaine RUN.

3. PLEKHM1 héberge un motif LIR situé entre les deux domaines PH qui lui permet de favoriser le regroupement et la fusion des autophagosomes LC3-positifs avec les endosomes tardifs/lysosomes.

4. En outre, HOPS, par Vps33, interagit avec STX17, i.e. protéine t-SNARE (t pour target, cible) spécifique pour :

• 

  catalyser l'assemblage du complexe SNARE,
• veiller à ce que seul l'assemblage SNARE correct soit autorisé à procéder à la promotion de la fusion membranaire.

Autres attaches

La fusion lysosomes/autophagosomes utilise d'autres protéines d'attache que HOPS.

EPG5

1. EPG5 (Ectopic P-Granules autophagy protein 5) fonctionne comme un effecteur RAB7 et se localise sur les endosomes tardifs et les lysosomes (The Vici Syndrome Protein EPG5 Is a Rab7 Effector that Determines the Fusion Specificity of Autophagosomes with Late Endosomes/Lysosomes 2016).

EPG5 est recruté dans les endosomes/lysosomes tardifs en se liant à Rab7 et VAMP7/8.

2. EPG5 se lie au LC3 des autophagosomes et facilite l'assemblage du complexe trans-SNARE, i.e. STX17-SNAP-29-VAMP7 (levure) ou VAMP8 (mammifères) pour la fusion avec les endosomes tardifs/lysosomes (Mice deficient in Epg5 exhibit selective neuronal vulnerability to degeneration 2013).

a. Dans les cellules déplétées en EPG5, les autophagosomes ne peuvent fusionner avec d'autres vésicules, y compris les endosomes de recyclage, aboutissant à la formation de vésicules hybrides dues à l'assemblage non physiologiques de complexes STX17-SNAP25-VAMP8.

• Les souris KO epg5-KO présentent des altérations cellulaires comme des agrégats p62/SQSTM1 et des formations d'inclusions ubiquitine positives dans les neurones et les cellules gliales (Mice deficient in Epg5 exhibit selective neuronal vulnerability to degeneration 2013).
• Chez la levure, EPG5 se lie à WDR45 sur l'autophagosome et à et WDR45B sur le lysosome, les homologues d'ATG18/WIPI pour une attache redondante au complexe SNARE pour la fusion (β-propeller proteins WDR45 and WDR45B regulate autophagosome maturation into autolysosomes in neural cells 2021).

b. Une déprivation en EPG5 est à l'origine du syndrome de Vici (EPG-5 regulates TGFB/TGF-β and WNT signalling by modulating retrograde endocytic trafficking 2025).

Remarque : dans les cellules neurales, WDR45 et WDR45B, i.e. WIPI, facilitent la localisation lysosomale d'EPG5.

Domaine TECPR des TECRP1/2

1. Le domaine TECPR des TECPR1 (TECtonin beta-Propeller Repeat containing1) interagit avec LC3C et ATG5/ATG12 sur les autophagosomes et le PI(4)P sur les lysosomes.

TECPR2 semble interagir de la même façon, sa mutation provoquant la paraplégie spastique de type 49 (Lysosomal targeting of autophagosomes by the TECPR domain of TECPR2 2021).

2. Dans une étude sur les membranes lésées, TECPR1 recruterait ATG5 et le complexe TECPR1‐ATG5‐ATG12 catalyserait la conjugaison lipidique de LC3 (A Mammalian Autophagosome Maturation Mechanism Mediated by TECPR1 and the Atg12-Atg5 Conjugate 2012).

BRUCE

BRUCE/Apollon/Birc6, une protéine IAP (Inhibitor of APoptosis), est localisée sur les endosomes tardifs (LE)/lysosomes et favorise la formation d’autolysosomes indépendamment de son activité de conjugaison de l’ubiquitine (The IAP family member BRUCE regulates autophagosome–lysosome fusion 2018).

BRUCE favorise la formation d’autolysosomes indépendamment de son activité de conjugaison de l’ubiquitine.

1. BRUCE interagit avec :

• ATG8, préférentiellement avec GABARAP et GABARAPL1, via des régions non canoniques contenant des motifs LIR,
• LAMP2 sur les lysosomes,
• syntaxine 7 (STX7) et SNAP-29.

2. La déplétion de BRUCE entraîne un défaut de fusion autophagosome/lysosome.

GRASP55

GRASP55, la protéine d’empilement de l'appareil Golgi située dans les citernes médiales et trans-Golgi, est O-GlcNAcylé par l'OGT (O-GlcNAcylated by O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase) dans des conditions de croissance (GRASP55 senses glucose deprivation through O-GlcNAcylation to promote autophagosome-lysosome fusion 2018).

Lors de privation de glucose, GRASP55 dé-O-GlcNAcylée se localise avec les autophagosomes et les endosomes tardifs (LE)/lysosomes.

GRASP55 interagit avec :

• ATG8, de préférence avec LC3B, via un motif LIR,
• LAMP2 sur les lysosomes,.

Régulation de la maturation des autophagosomes

Ce chapitre permet de récapituler la maturation et sa régulation :

• au niveau des SNARE,
• au niveau des phosphoinositides et des attaches
• au niveau des gènes, en particulier TFEB.