Système endo-lysosomal
LRO (Lysosome-Related Organelles)

Vue d'ensemble des LRO

1. Le nom de LRO (Lysosome-Related Organelles) vient du fait que  :

• ils dérivent, en priorité, du système endosomal,
• ils contiennent, en proportion variable, des protéines lysosomales,
• ils passent par une phase acide au cours de leur cycle de vie, i.e. nécessitant l'activité de la V-ATPase (Lysosome-related organelles 2000).

2. Les LRO englobent un large éventail de structures de morphologies et de fonctions distinctes qui sont spécifiques de la physiologie de leur cellule hôte, i.e. leur contenu est trié au cours de la naissance des LRO (Lysosome-related organelles: Unusual compartments become mainstream 2014). DESSIN

• Certains LRO comme les granules cytolytiques immatures de cellules T cytotoxiques au repos (CTL) remplacent les lysosomes, i.e. l'activation des cellules T induit la maturation des granules par fusion avec les endosomes de recyclage (Secretory cytotoxic granule maturation and exocytosis require the effector protein hMunc13-4 2007).
• Les mélanosomes, les corps de Weibel-Palade, les granules denses et les granules alpha coexistent avec des endo-lysosomes authentiques dans leur type cellulaire particulier, i.e. ils nécessitent un ou des systèmes dédiés par lesquels le contenu LRO est séparé des cargos destinés aux endo-lysosomes classiques.

3. De plus, la plupart (sinon la totalité) des LRO sont des organites sécrétoires régulés, et la sécrétion au bon moment est essentielle pour leur fonction cellulaire. Par exemple, le contenu :

• des granules cytolytiques ne doit être dirigé vers une cellule cible qu'après la reconnaissance immunitaire,
• des granules alpha et des granules denses ne doit être libéré que lors de l'activation des plaquettes sur les sites de lésions vasculaires.

Les différents LRO

Liste des LRO

Petit aparté sur les mélanosomes

Pourquoi ce petit aparté sur les mélanosomes ?

1. Les mélanosomes, contenus dans les mélanocytes, sont les LRO les plus étudiés, i.e. de nombreux travaux sont basés sur les molécules intervenant dans leur trafic comme :

• 

  les adaptines,
• les complexes BLOC ((Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex).

2. Les mélanosomes sont classés en quatre stades en fonction de leur morphologie et de leur degré de synthèse et de dépôt de mélanine (Melanosomes: Biogenesis, Properties, and Evolution of an Ancient Organelle 2018).

Les mélanosomes de stade I sont généralement des endosomes précoces/de recyclage ronds avec des manteaux de clathrine et contiennent pas de pigment, peu de vésicules intraluminales (ILV) et de fibrilles protéiques naissantes dans la lumière de l'organite.

Les mélanosomes de stade II contiennent des fibrilles complètement formées qui font adopter au mélanosome une forme ellipsoïdale et servent également d'échafaudage pour la pigmentation de la mélanine.

• La protéine PMEL17 (PreMELanosome protein appelée aussi gp100) est exclusivement synthétisée par les mélanocytes et représente le principal constituant structural des fibrilles (Melanosomes – dark organelles enlighten endosomal membrane transport 2009).

• 

  L'expression de PMEL17 est fortement régulée négativement dans les cellules synthétisant les phéomélanines par la signalisation agouti (Characterization of genes modulated during pheomelanogenesis using differential display 1998), ce qui pourrait expliquer pourquoi les phéomélanosomes manquent de fibrilles et ont une forme irrégulière (Combined Chemical and Electron Microscopic Studies of Pheomelanosomes in Human Red Hai 1983).
• PMEL17 a été utilisé comme traceur de la mélanine transférée dans les kératinocytes (The silver locus product (Silv⁄⁄gp100⁄⁄Pmel17) as a new tool for the analysis of melanosome transfer in human melanocyte–keratinocyte co-culture 2008).

Les mélanosomes de stade III et IV voient la synthèse de la mélanine qui apparaît dense aux électrons et qui se dépose progressivement sur les fibrilles jusqu'à ce que la structure interne du mélanosome soit complètement obscurcie à la fin du stade IV.

• Contrairement aux eumélanosomes, les phéomélanosomes sont toujours sphériques au cours du développement et ne contiennent que de la matière protéique amorphe et de la mélanine granulaire, mais jamais de filaments protéiques clairs, ni de matrice.
• Dans les mélanocytes épidermiques, les mélanosomes de stade IV sont ensuite transportés vers les kératinocytes par au moins quatre processus différents, encore non résolus (Melanosomes: Biogenesis, Properties, and Evolution of an Ancient Organelle 2019).

Remarque : les cavéoles interviennent aussi dans la pigmentation des mélanocytes (Coupling of melanocyte signaling and mechanics by caveolae is required for human skin pigmentation 2020).

LRO versus autres compartiment sécrétoires

LRO versus granules sécrétoires

1. Si les LRO tirent une part importante de leur contenu du système endo-lysosomal, comme les endosomes tardifs, les endosomes précoces ou les deux, les granules sécrétoires tirent la majeure partie de leur contenu de l'appareil de Golgi.

2. Cependant, la frontière est floue entre les LRO et les granules classiques de sécrétion .

Par exemple, les corps de Weibel-Palade ont longtemps été considérés comme des LRO (Lysosome-Related Organelles: Driving post-Golgi compartments into specialisation 2007).

• Toutefois, les corps de Weibel-Palade immatures bourgeonnent directement à partir du réseau Trans-golgi (A Two-Tier Golgi-Based Control of Organelle Size Underpins the Functional Plasticity of Endothelial Cells 2014).
• Ils fusionnent par la suite avec des membranes endosomales portant CD63 et la P-sélectine.

Par contre, les granules denses ont longtemps été considérés comme des granules sécrétoires classiques, mais présentent certaines caractéristiques des LRO.

Le recrutement de complexes défectueux est retrouvé dans plusieurs sous-types de syndrome de Hermansky-Pudlak (Impaired maturation of large dense-core vesicles in muted-deficient adrenal chromaffin cells 2015).

LRO versus lysosomes sécrétoires

Cette distinction est encore plus floue car on définit des lysosomes sécrétoires comme ceux des ostéoclastes ou des cellules myéloïdes.

1. Les lysosomes ne sont pas des organites sécrétoires classiques, mais ils peuvent sécréter leur contenu au niveau de la membrane plasmique de pratiquement tous les types de cellules (The Biogenesis of Lysosomes and Lysosome-Related Organelles 2014).

2. Dans d'autres types de cellules qui utilisent des LRO, tels que les mélanocytes et les cellules endothéliales, des lysosomes conventionnels existent également, et la biogenèse des LRO diverge de la voie utilisée par les lysosomes conventionnels.

Les protéines destinées à la sécrétion sont ciblées vers les LRO pour la voie de sécrétion spécialisée.

Biogenèse et trafic des LRO

1. La biogénèse et le trafic des LRO nécessite de nombreuses molécules et complexes, comme, de manière non-exhaustive :

• l'adaptine AP-3 et quelquefois AP-1,
• les complexes BLOC (Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex),
• les complexes HOPS et CORVET.
• des Rab,
• des kinésines,
• la dynéine.

2. Le catabolisme des LRO est décrit, en partie, dans : Catabolism of lysosome-related organelles in color-changing spiders supports intracellular turnover of pigments (2021).

LRO diseases

1. Nous ne détaillerons pas ces maladies liées aux LRO, mais vous pouvez vous référer à plusieurs études :

• Lysosome-related organelles (2000),
• Disorders of Lysosome-Related Organelle Biogenesis: Clinical and Molecular Genetics (2008),
• Lysosomal storage diseases (2018).

2. Les principales sont :

• le syndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), avec plusieurs types (The road to lysosome-related organelles: Insights from Hermansky-Pudlak syndrome and other rare diseases 2019),
• le syndrome de Chediak-Higashi (CHS),
• le syndrome de Griscelli (GS),
• le syndrome des plaquettes grises (GPS)
• la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHL),
• le syndrome d'arthrogrypose-insuffisance rénale-cholestase (ARC).

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