Autophagie
Protéines de l'autophagie
Motif LIR
- Vue d'ensemble du système endomembranaire
- Autophagie
- Système UPS (Système UPS (Ubiquitine-protéasome))
- Fusion et fission membranaire
- Transport membranaire
- Moteurs moléculaires
- Voies de signalisation
L'interaction directe avec les protéines Atg8/LC3/GABARAP est médiée par la présence d'un motif LIR (région d'interaction LC3)/AIM (motif interagissant avec Atg8) sur la protéine cible.
Principales fonctions des interactions ATG8-LIR dans l’autophagie
(Figure : vetopsy.fr d'après Johansen et Lamark)
1. GABARAP lipidé sur le bord et la surface externe du phagophore facilite la croissance du phagophore en recrutant les protéines d’autophagie centrales via des motifs LIR.
2. L’interaction dépendante de LIR des ATG8 comme LC3B ou LC3C, lipidés à la surface interne du phagophore, et des récepteurs de l'autophagie sélective (SAR) est essentielle pour l'attache du cargo au phagophore en croissance.
3. LC3B ou GABARAP lipidé à l’autophagosome facilite la fusion avec les lysosomes en recrutant des protéines à domaine LIR comme PLEKHM1 (
maturation des autophagosomes)
4. LC3B ou GABARAP lipidé à l’autophagosome facilite le déplacement des autophagosomes, en recrutant des protéines essentielles comme FYCO1 ou JIP1 via des motifs LIR.
Les interactions LIR avec les ATG8 non lipidés peuvent également jouer un rôle régulateur.
(Figure : vetopsy.fr d'après Wesch et coll)
5. Les protéases ATG4 utilisent un domaine LIR pour interagir avec les pro-ATG8, et après le traitement, le GABARAP non lipidé et les GABARAPL1 sont stabilisés par leur interaction LIR avec ATG4B.
L’interaction LIR du GABARAP non lipidé avec ULK1 est essentielle pour l’activation du complexe ULK/Atg1 en réponse à la déprivation.
LIR canonique
1. Le LIR canonique est une région courte, 10 à 20 résidus, non structurée au sein de nombreuses protéines adaptatrices ou du brin β des récepteurs d'autophagie sélective (SAR).
Un outil iLIR permet d'identifier des LIR potentiels (LIRcentral: a manually curated online database of experimentally validated functional LIR-motifs 2022).
Remarque : certaines séquences LIR potentielles présentes sur des structures secondaires ou au sein de domaines doivent être éliminées (Analysis of the native conformation of the LIR/AIM motif in the Atg8/LC3/GABARAP-binding proteins 2015).
(Figure : vetopsy.fr d'après Johansen et Lamark)
2. Chez la levure, le motif est W-X-X-L, où X est un résidu quelconque.
- Le polypeptide LIR de p62/SQSTM1, par exemple, adopte une conformation de brin β formant un feuillet β intermoléculaire avec le β2 de LC3B.
- La stabilisation du complexe est réalisée par les chaînes latérales des résidus tryptophane (W) et leucine (L) qui occupent respectivement les poches HP1 et HP2 de LC3B.
(Figure : vetopsy.fr d'après Wesch et coll)
3. La séquence consensus actuelle est Θ-X-X-Γ, dans laquelle Θ est un résidu aromatique (W/F/Y) et Γ un résidu hydrophobe (L/I/V).
a. le résidu aromatique est le plus souvent le tryptophane (W) et la phénylalanine (F), la tyrosine (Y) est plus rare, i.e résidus qui s'attachent dans la poche HP1.
Les résidus chargés négativement, i.e glutamate (E) et aspartate (D) avant le Θ, augmentent l'affinité des interactions LIR avec Atg8/LC3/GABARAP
- b. Les résidus Γ sont un peu moins conservés et tolèrent de grands résidus hydrophobes, y compris les résidus canoniques L/V/I et aromatiques, excepté l'histidine (H), i.e résidus qui s'attachent dans la poche HP2.
Apparemment, des résidus hydrophobes plus petits, tels que l'alanine, la proline ou la méthionine, n'ont pas assez de volume pour remplir la poche HP2.
4. La phosphorylation des résidus dans la région flanquante N-terminale du LIR de base, en particulier directement avant le résidu aromatique, peut améliorer l'affinité du SAR:Atg8/LC3/GABARAP et sert de régulateur d'autophagie clé dans les types correspondants d'autophagie sélective.
La phosphorylation des résidus les plus éloignés qui précèdent augmente également l'affinité, cependant, pas aussi fortement qu'aux positions -3, -2, et -1.
(Figure : vetopsy.fr d'après Rogov et coll)
Un large consensus pour le motif d'interaction GABARAP (GIM), conforme à la séquence centrale (W/F)-(V/I)-X-V. (Structural and functional analysis of the GABARAP interaction motif (GIM) 2017).
LIR non canoniques et autres interactions
Alors que la majorité des interactions a confirmé et affiné le concept de motif LIR canonique, un certain nombre de mécanismes d'interaction inhabituels ont été identifiés en dehors du concept de LIR.
Leur existence laisse entrevoir le fait que les Atg8/LC3/GABARAP pourraient fournir une plate-forme significativement plus large pour les fonctions de liaison et cellulaires.
Atg8/LC3/GABARAP chez l'homme interagit avec plus de 400 candidats potentiels dans des conditions d'autophagie basale (Network organization of the human autophagy system 2010).
(Figure : vetopsy.fr d'après Johansen et Lamark)
1. Plusieurs principaux types de motifs LIR sont utilisés dans les interactions fonctionnellement pertinentes :
a. les motifs LIR-like linéaires
b. les motifs 3D LIR (régions interactives tridimensionnelles)
c. les motifs LIR étendus (Extended LIR Motifs) :
- par des extensions d'hélices α N- et C-terminales des motifs LIR canoniques pourraient considérablement augmenter l'affinité de leurs interactions avec les Atg8/LC3/GABARAP et fournir un gain de sélectivité,
- par les extensions des brins β.
2. D'autres motifs peuvent être utilisés :
- des régions d'interactions α hélicoïdales,
- des régions d'interactions UIM-like
(Figure : vetopsy.fr d'après Wesch et coll)
Fonctions d'Atg8/LC3/GABARAP
Biologie cellulaire et moléculaireConstituants de la celluleSystème endomembranaireRéticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiEndosomesLysosomesPeroxysomesAutophagieMacroautophagieMicroautophagieAutophagie chaperonnes (CMA)Autophagie non canoniqueProtéines ATGSystème UPS (Ubiquitine-Protéasome)Transport membranaireTrafic vésiculaireFusion/fission membranaireEndocytoseVoie sécrétoireMoteurs moléculairesVoies de signalisation