Hormones à visée reproductive
Activines

Les activines, les inhibines et l'AMH (hormone anti-mullerienne) sont des glycoprotéines appartenant à la famille des TGF-β (Transformation Growth Factor). Cette famille comprend de très nombreux facteurs de croissance et de différenciation cellulaire (Activins, Inhibins, and Follistatins: From Endocrinology to Signaling. A Paradigm for the New Millennium 2002)

Les activines et les inhibines sont exprimées, entre autres, par les gonades, et possèdent des rôles paracrines (régulation des cellules voisines) et autocrines (générés par les cellules elles-mêmes), sur l'hypophyse et les surrénales en particulier.

Les activines et les inhibines sont des protéines qui possèdent presque toujours des effets biologiques opposés.

Description des activines et des inhibines

Structure

Les activines et les inhibines sont des peptides dimériques.

Les 3 gènes codant pour les protéines produisent 3 peptides différents (appelés aussi inhibines) α, βA et βB. La combinaison de 2 de ces peptides (par des ponts disulfure entre 2 cystéines) donnent naissance aux :

• inhibines A (α-βA) et B (α-βB),
• activines A (βA - βA), B (βB - βB) et AB (βA - βB).

Les chaînes α et β possèdent 25% de séquence communes, et les βA et βB, 75%.

Il existe aussi une inhibine βC (dont la dimérisation produit l'activine C dans le foie et qui présente, dans la gastrulation du xénope, une activité mésodermique - cf xenbase -), une inhibine βE (dont la dimérisation produit l'activine E dans le foie des souris et des rats).

Transport par la follistatine

Ces protéines sont liées à d'autres protéines pour leur transport sanguin :

• l'α2-macroglobuline sans aucune autre activité que d'être une protéine porteuse,
• La follistatine.

La follistatine est une glycoprotéine de transport (binding) et de neutralisation de membres de la superfamille des TGF-β (régulation fine de l’action de ces facteurs de croissance) avec une très grande affinité pour l'activine : cette liaison permet de neutraliser son action (Activins, Inhibins, and Follistatins: From Endocrinology to Signaling. A Paradigm for the New Millennium 2002)

En se liant aux facteurs de croissance des membres de la superfamille du TGFβ (binding), elle inhibe leur fixation sur leurs récepteurs.
Les follistatines se présentent sous trois isoformes (315, 303 et 288 aa), codées par le gène FS localisé sur le chromosome 5.

La follistatine permet de neutraliser l'activine ! Par contre, c'est aussi un antagoniste des BMP (cf chapitre spécial).

La follistatine est synthétisée :

• par les cellules de la granulosa ovarienne,
• par les cellules folliculo-stellaires de l'adénohypophyse. Ces cellules entre en contact avec les cellules hypophysaires, et en particulier, les cellules gonadotropes.

Comme l'activine augmente la sécrétion de FSH, la follistatine était appelée auparavant FSH-suppressing protein (FSP) quand on l'a isolée du liquide folliculaire lors de sa découverte. La follistatine peut aussi se lier faiblement à l’inhibine sans neutraliser son action.

La GnRH stimulerait la synthèse de la chaîne β, donc, majoritairement, la synthèse d'activine (2 chaînes β) et aussi la production de follistatine. Ces synthèses seraient liées à la fréquence de ses pulses :

• quand la fréquence est faible, ce qui favorise la sécrétion de FSH, la GnRH n'aurait aucune activité sur la production de follistatine qui n'inhiberait pas l'activine ;
• quand la fréquence est élevée, la GnRH augmenterait la production de follistatine qui neutraliserait l'activine, donc diminuerait la sécrétion de FSH. Or, on sait qu'une fréquence élevée de la sécrétion de GnRH favorise la formation de LH.

Sur les cultures de cellules hypophysaires, les activines activent la production de FSH alors que les inhibines l'inhibent. L'action des activines serait supérieure à celle des inhibines.

Activines

Les activines, produites par les gonades, l'hypophyse, le placenta, et d'autres organes, jouent un rôle majeur dans la prolifération cellulaire, régulé par la follistatine qui évite une prolifération cellulaire anarchique et permet une différentiation fine des cellules.

Elle possède aussi une action sur la prolifération, la différenciation et le métabolisme cellulaire, l'apoptose, l'homéostasie, la réponse immunitaire et les fonctions endocrines au niveau de la peau, de la moelle osseuse, de la prostate, du foie et des reins par l'activation des fibroblastes, du développement embryonnaire, du développement cérébral.

Fonctions à visée reproductrice

L'activine A stimule, de manière paracrine (régulation des cellules voisines) et autocrine (autorégulation), les cellules gonadotropes à FSH.

Les taux plasmatiques sont constants tout au long de la vie.

Chez la femelle

Chez la femelle, l'activine favorise la multiplication des cellules de la granulosa (passage du follicule antral au follicule dominant) et des récepteurs à la FSH au niveau des follicules dominants.

• Elle inhibe le développement des autres follicules.
• Elle inhibe la synthèse des androgènes par les cellules de la thèque interne (LH dépendant).
• Elle augmente l’activité de l'aromatase qui transforme les androgènes en oestrogènes (FSH dépendant).
• Elle jouerait un rôle dans la méiose post-ovulatoire, dans la fécondation et dans l'implantation de l'embryon ainsi que dans la menstruation par déciduation de l'endomètre.

Les activines sont sécrétées tout au début de la formation du follicule antral et les inhibines un peu plus tardivement, ce qui peut expliquer leurs interactions qui modulent la sécrétion de FSH pendant toute cette phase folliculaire.

Chez le mâle

Chez l'homme, l'hypophyse et les cellules de Sertoli synthétisent l'activine A.

On retrouve des récepteurs à l'activine au niveau des spermatocytes et des spermatides.

Mode d'action : récepteurs à activine

Les récepteurs aux activines (ActRI et ActRII) sont des protéines transembranaires à un seul domaine à activité intrinsèque sérine/thréonine kinase.

L'activine se fixe au récepteur ActRII extracellulaire, qui stimule le récepteur ActRI qui induit une cascade de réaction (protéines S-MAD) qui agit au niveau du gène de la FSHβ.

Vous pouvez voir comment fonctionne ces récepteurs lors des effets de la myostatine sur la masse musculaire. La myostatine fait partie des TGF-β - Transformation Growth Factor -.

Inhibines

EndocrinologieAxe hypothalamo-hypophysaireHormones hypothalamiques
Hormones antéhypophysaires Hormones posthypophysaires
Hormones à visée reproductiveHormones gonadiquesStéroïdes sexuels
TestostéroneOestrogènesProgestèrone
Hormones placentaires et utérinesGonadotropines chiorioniques
ActivinesInhibinesAMH (hormone anti-mullerienne)Relaxine