Système endo-lysosomal : lysosomes
Biogenèse (1) : biosynthèse des protéines lysosomales, trafic et fusion endosome/lysosome
1a :
livraison des hydrolases lysosomales
- Vue d'ensemble du système endomembranaire
- Endosomes
- Lysosomes
- Vue d'ensemble
- Structure des lysosomes
- Fonctions des lysosomes
- Biogenèse des lysosomes
- Biogenèse par livraison des protéines et fusion
- Biogenèse par reformation (fission)
- Biogenèse par régulation transcriptionnelle (TFEB/TFE3/TFEC)
- LRO (Lysosome-Related Organelles)
- Système endo-lysosomal et phosphoinositides
- MCS (sites de contact membranaire) RE/endosomes/lysosomes
- Trafic des endosomes/lysosomes
- Fusion et fission membranaire
- Transport membranaire
- Moteurs moléculaires
- Voies de signalisation
La biogenèse des lysosomes est l'un des mécanismes les plus importants de l'adaptation lysosomale.
En raison de leur rôle essentiel dans l'homéostasie cellulaire, la biogenèse et l'activité des lysosomes sont régulées par une grande variété de signaux intra- et extracellulaires.
Le nombre de lysosomes augmente pour répondre à différentes demandes cellulaires :
- l'autophagie induite par la famine,
- la distribution des lysosomes aux cellules filles pendant la division cellulaire.
(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)
L'essentiel de ce chapitre est tiré de : Lysosome biogenesis: Regulation and functions (2021).
La biogenèse des lysosomes est assurée par :
1. la coordination de la biosynthèse des protéines lysosomales et du trafic endosome-lysosome, qui comprend :
- a. la livraison des hydrolases lysosomales,
- b. la livraison des protéines membranaires,
- c. la fusion endosome-lysosome ;
2. la reformation des lysosomes qui nécessite une fission lysosomale,
3. la régulation transcriptionnelle des gènes lysosomaux et autophagiques pour augmenter le nombre et la taille des lysosomes.
La dégradation des cargos consomme rapidement le pool de lysosomes dans la cellule.
1a. Livraison des hydrolases lysosomales
La biogenèse des lysosomes nécessite la coordination de la biosynthèse des protéines lysosomales et du trafic endosome-lysosome (Subcellular Trafficking of Mammalian Lysosomal Proteins: An Extended View 2015).
Hydrolases lysosomales
La lumière lysosomale contient des enzymes solubles, i.e. 60 hydrolases intralysosomales, normalement inactives au pH physiologique, mais activées par le faible pH.
Ces enzymes digèrent les macromolécules, notamment les protéines, les acides nucléiques, les lipides et les glucides (Endolysosomes Are the Principal Intracellular Sites of Acid Hydrolase Activity 2016).
1. Le tableau simplifié qui suit est tiré de Wikipedia. Pour une liste plus complète, vous pouvez lire : les enzymes lysosomales.
| Sr. No | Enzymes | Substrat |
|---|---|---|
| 1 | Phosphates | |
| Phosphatases acides (EC 3.1.3.2) |
La plupart des phosphomonoesters |
|
| Phosphodiestérases acides (EC 3.1.4.1) |
Oligonucléotides et phosphodiesters |
|
| 2 | Nucléases | |
| Ribonucléase acide (T2) (EC 3.1.27.1) |
RNA | |
| Désoxyribonucléase acide (II) (EC 3.1.22.1) |
DNA | |
| 3 | Polysaccharides/ mucopolysaccharides enzymes hydolysants |
|
| β-Galactosidase (EC 3.2.1.23) |
Galactosides | |
| α-Glucosidase (EC 3.2.1.22) |
Glycogène | |
| α-Mannosidase (EC 3.2.1...) |
Mannosides, glycoprotéines |
|
| β- Glucoronidase (EC 3.2.1.31) |
Polysaccharides et mucopolysaccharides |
|
| Lysozymes (EC 3.2.1.17) |
Parois bactériennes et mucopolysaccharides |
|
| Hyaluronidases (EC 3.2.1.35) |
Acides hyaluroniques et chondroïtine sulfates |
|
| Arylsulphatase (EC 3.1.6.1) |
Sulfates organiques | |
| 4 | Protéases | |
| Cathepsines (EC. 3.4…) |
Protéines | |
| Collagènases (EC. 3.4…) |
Collagène | |
| Peptidases (EC. 3.4… et 2.3…) |
Peptides | |
| 5 | Dégradation des lipides | |
| Estérases (EC. 3.1… et 3.4…) |
Acides gras | |
| Phospholipases (EC. 3.1… et 4.6…) |
Phospholipides | |
| 6 | Sulfatases | |
| Arylsulfatases (A, B et G) (EC 3.1.6.1) |
Esters O- and N-Sulfate | |
| Glucosamine (N-acetyl)-6-Sulfatase/GNS (EC 3.1.6.12) |
Glycosaminoglycanes | |
| Iduronate 2-Sulfatase/IDS (EC 3.1.6.13) |
O- and N-Sulfate esters | |
2. Différentes voies de ciblage des hydrolases lysosomales sont possibles (Different Pathways to the Lysosome: Sorting out Alternatives 2015).
Voie dépendante des MPR
La voie de ciblage des hydrolases lysosomales la plus importante est celle dépendante des MPR (Mannose 6-Phosphate Receptors) qui sont étudiés dans un chapitre spécial
Les MPR sont regroupés en deux catégories.
- Le CI-MPR (Cation-Independent Mannose 6-Phosphate Receptor) est le plus gros, environ 300 kDa, récepteur qui se lie à l'IGF2 (Insulin-like Growth Factor 2) à la surface cellulaire et aux protéines marquées au mannose 6-phosphate (M6P) dans le réseau trans-Golgi (TGN).
- Le CD-MPR (Cation-Dependent Mannose 6-Phosphate Receptor) est formé par un dimère plus petit, d'environ 46k Da, qui se lie au mannose 6-phosphate (M6P) sur les précurseurs des hydrolases acides dans l'appareil de Golgi qui sont destinés au transport vers le lysosome.
1. Les hydrolases lysosomales sont d'abord synthétisées et modifiées par liaison avec des oligosaccharides dans le réticulum endoplasmique (RE).
(Figure : vetopsy.fr d'après Bochel et coll)
2. Les hydrolases sont ensuite transportés vers l'appareil de Golgi.
- Les résidus de mannose dans la chaîne oligosaccharidique de la plupart des hydrolases lysosomales sont phosphorylés dans le cis-Golgi.
- Ces hydrolases phosphorylées sont reconnues par le récepteur du mannose 6-Phosphate (MPR) qui cible les lysosomes.
3. Le complexe hydrolase-MPR est ensuite enfermé dans des vésicules recouvertes de clathrine au niveau du réseau Trans-golgi (TGN), grâce aux adaptateurs AP-1 et GGA qui interagissent avec des motifs de séquence de le queue cytosolique des MPR.
4. Le complexe hydrolase-MPR est alors délivré aux endosomes précoces et à ce niveau, les hydrolases se dissocient des récepteurs en raison du pH luminal acide.
Les MPR se recyclent vers le TGN par un mécanisme nécessitant par la machinerie rétromère.
(Figure : vetopsy.fr d'après Braulke et coll)
5. Les hydrolases, par la maturation endosomale, endosomes précoces/endosomes tardifs/endo-lysosomes, se retouvent dans les lysosomes, pouvant être encore modifiées pour leur activation enzymatique.
Autres voies
Bien que la voie MPR soit la plus importante, certaines hydrolases sont envoyées aux endosomes de manière indépendante des MPR (
tableau 2 et Sorting of lysosomal proteins 2009 et The Biogenesis of Lysosomes and Lysosome-Related Organelles 2014).
1. La β-glucocérébrosidase est délivrée aux lysosomes en utilisant la protéine membranaire lysosomale LIMP-2 (Lysosomal Integral Membrane Protein) comme récepteur de trafic.
2. La sortiline est un récepteur multifonctionnel capable de se lier à plusieurs ligands différents, y compris la neurotensine et le RAP (Receptor-Associated Protein ou LRPAP1, Low density Lipoprotein Receptor-related Protein-Associated Protein 1), impliqué dans le trafic de certains membres de la famille des récepteurs LDL (LRP1 et LRP2).
Elle cible plusieurs protéines vers le lysosome, notamment (A shortcut to the lysosome: The mannose-6-phosphate-independent pathway 2012) :
- les protéines activatrices des sphingolipides (prosaposine et protéine activatrice GM2),
- la sphingomyélinase acide (EC 3.1.4.12),
- la cathepsine D (aspartyl protéase) et cathepsines H (cystéine protéase).
Remarque : la sortiline pourrait agir comme un lien entre les protéines du Golgi et le complexe AP-5/SPG11/SPG15.
1b. Livraison des protéines membranaires lysosomales
Biologie cellulaire et moléculaireMembrane plasmiqueNoyauCytoplasmeMitochondriesSystème endomembranaireRéticulum endoplasmiqueAppareil de GolgiEndosomesLysosomesPeroxysomesProtéasomesCytosqueletteMicrofilaments d'actineFilaments intermédiairesMicrotubulesMatrice extracellulaireReproduction cellulaireBiochimieTransport membranaireMoteurs moléculairesVoies de signalisation