Système endo-lysosomal : lysosomes
Biogenèse (3) par régulation transcriptionnelle

La biogenèse des lysosomes comprend :

1. la coordination de la biosynthèse des protéines lysosomales et du trafic endosome-lysosome, qui comprend :

• a. la livraison des hydrolases lysosomales,
• b. la livraison des protéines membranaires,
• c. la fusion endosome-lysosome ;

2. la reformation des lysosomes qui nécessite une fission lysosomale,

3. la régulation transcriptionnelle des gènes lysosomaux et autophagiques pour augmenter le nombre et la taille des lysosomes.

3. Régulation transcriptionnelle de la biogenèse des lysosomes

Pour répondre au besoin de dégradation cellulaire, les lysosomes augmentent leur nombre et leur taille par activation transcriptionnelle des gènes lysosomaux et autophagiques.

TFEB/TFE3/TFEC

L'exocytose lysosomale est un processus Ca⁺⁺-dépendant, sous la commande du gène maître TFEB (Transcription Factor EB), qui est un point de coordination entre les processus cataboliques et sécrétoires en réponse aux besoins cellulaires (Régulation de l'exocytose lysososmale).

1. TFEB/TFE3/TFEC se lient aux régions promotrices de nombreux gènes lysosomaux et autophagiques.

Ces gènes partagent l'élément CLEAR (Coordinated Lysosomal Expression And Regulation) qui comprend une ou plusieurs séquences de 10 paires de bases (5′-GTCACGTGAC-3′), pour les activer et favoriser la biogenèse des lysosomes pour une expression et une régulation coordonnées des gènes lysosomaux.

TFEB/TFE3 est régulé par mTOR.

• Dans des conditions riches en nutriments, TFEB/TFE3 est phosphorylé par mTOR localisé dans les lysosomes. Le TFEB/TFE3 phosphorylé se lie aux protéines 14-3-3 et est séquestré dans le cytoplasme.
• Dans les conditions de famine, mTOR est inactivé et incapable de phosphoryler TFEB/TFE3, conduisant à leur translocation et leur activation nucléaires.

TFEB/TFE3 est régulé aussi par PKC (Protéine Kinase C).

• L'activation de PKC conduit à la phosphorylation et à l'inactivation de GSK3β, qui échoue alors à phosphoryler le TFEB, induisant ainsi la translocation nucléaire du TFEB.
• La PKC activée induit l'activation de JNK2/p38, qui phosphoryle ZKSCAN3 et conduit à sa translocation cytoplasmique et à l'activation, i.e. annulation de la répression des gènes lysosomaux.
• Les TFEB/TFE3 nucléaires sont rephosphorylés par CDK4/6 (et probablement aussi par mTOR et GSK3β) et retournent dans le cytoplasme d'une manière dépendante de CRM1.

Remarque : Une voie indépendante de mTOR, par la phosphorylation des promoteurs des gènes lysosomaux par différentes kinases, i.e. PKC, GSK3β, MAPK… intervient dans certains cancers.

3. MYC et ZKSCAN3 sont des répresseurs transcriptionnels des gènes lysosomaux en en occupant les promoteurs TFEB et TFE3…

Promoteurs des protéases lysosomales

1. STAT3 activé, qui est phosphorylé, se lie aux promoteurs des gènes codant pour les trois familles de protéases lysosomales pour déclencher leur expression :

• les protéases à cystéine de type papaïne (par exemple, les cathepsines B et L),
• les aspartyl protéases liées à la pepsine (par exemple, les cathepsines D et E),
• l'asparaginyl endopeptidase (EC 2.4.22.34).

2. Une carence en ces protéases lysosomales clés ou une surcharge de protéines lysosomales (LSD) entraîne la génération d'espèces lysosomales réactives de l'oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species) et un stress oxydatif, qui active STAT3 plutôt que TFEB (Lysosomal protease deficiency or substrate overload induces an oxidative-stress mediated STAT3-dependent pathway of lysosomal homeostasis 2018).

Autres régulations de la biogenèse des lysosomes

D'autres régulations de la biogenèse des lysosomes surviennent dans certaines conditions.

1. Les cellules mitotiques augmentent le nombre de leurs lysosomes tout au long du cycle cellulaire dans la cellule mère, un processus impliquant une réplication précise de l'ADN suivie d'une division du noyau et d'une partition du contenu cytoplasmique, et donc des lysosomes, entre les cellules filles.

• CDK4/6, les kinases dépendantes de la cycline D qui pilotent la transition G1-S, régulent la biogenèse des lysosomes dans le cycle cellulaire (CDK4/6 regulate lysosome biogenesis through TFEB/TFE 2020).
• Les cycline kinases activent TFEB et TFE3, qui améliorent la biogenèse des lysosomes et l'autophagie.

Les inhibiteurs de CDK4/6 et des fonctions des lysosomes et de l'autophagie sont utilisés dans le traitement du cancer du sein et d'autres tumeurs solides (Increased lysosomal biomass is responsible for the resistance of triple-negative breast cancers to CDK4/6 inhibition 2020).

2. Les lysosomes semblent ralentir la dégradation des cargos lors de quiescence cellulaire, en particulier dans les cellules souches (Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging 2018 et Enhanced lysosomal degradation maintains the quiescent state of neural stem cells 2019 et Graded regulation of cellular quiescence depth between proliferation and senescence by a lysosomal dimmer switch 2019).

La biogenèse et l'activité des lysosomes sont liées à la détermination et à la transition du devenir des cellules souches (Organelle Cooperation in Stem Cell Fate: Lysosomes as Emerging Regulators of Cell Identity 2020 et Lysosomal Signaling Licenses Embryonic Stem Cell Differentiation via Inactivation of Tfe3 2019).

3. Les lysosomes interviennent aussi dans :

• la détermination du destin cellulaire,
• le développement,
• la longévité.