Trafic vésiculaire
Adaptines

• 

  Elles engagent et accumulent des cargos sur une membrane source en se liant aux signaux de tri situés dans les domaines cytoplasmiques du cargo.
• Elles recrutent une couche externe et/ou d'autres protéines accessoires pour générer des transporteurs qui facilitent la livraison du cargo à sa destination.

Les adaptines sont hautement conservées et ont un ancêtre commun (First and last ancestors: reconstructing evolution of the endomembrane system with ESCRTs, vesicle coat proteins, and nuclear pore complexes 2009).

Classification des adaptines

Les adaptines reconnaissent le récepteur par une séquence particulière de son domaine cytosolique qui est appelé peptide signal par lequel elles se lient à lui.

1. Ces adaptines sont des hétérotétramères (α, β, μ et σ), légérement différents suivant les AP.

Les mammifères possèdent cinq adaptines hétérotétramèriques, i.e. leur nombre varie suivant les auteurs (Adaptor protein complexes and intracellular transport 2014 et The Final Recount 2017) :

• AP-1 (ou AP1),
• AP-2 (ou AP2),
• AP-3 (ou AP3),
• AP-4 (ou AP4),
• AP-5 (ou AP5).

Remarque : nous avons pris le parti de les appeler AP suivi d'une barre et d'un chiffre, i.e. AP-2, plutôt que AP2.

Les sous-domaines, suivant les AP, sont numérotés :

• pour β, μ et σ pour toutes les AP
• γ/α/δ/ε/ζ respectivement pour les AP-1 à -5.

2. Les AP-1, AP-2 et la plupart des AP-3 utilisent la clathrine comme manteau, alors que AP-4 et AP-5 sont indépendants de la clathrine (Forty Years of Clathrin-coated Vesicles 2015).

• AP-2 est localisé principalement au niveau de la membrane plasmique et joue un rôle important dans l'endocytose clathrine-dépendante.

• 

  AP-1, AP-3 et AP-4 interviennent dans le trafic entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes/lysosomes.
• AP-5, dont le rôle est encore flou, intervient au niveau des endosomes tardifs/lysosomes.

3. Nous pouvons rajouter les trois GGA (Golgi-localized γ-ear containing Arf binding), localisées dans le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes, qui ne sont pas inclus dans les adaptines, mais dont le rôle est similaire (Regulation of cargo export and sorting at the trans-Golgi network 2019 et Cargo Sorting at the trans-Golgi Network for Shunting into Specific Transport Routes: Role of Arf Small G Proteins and Adaptor Complexes 2019).

Remarque : il y a bien d'autres adaptateurs pour la clathrine ( adaptateurs alternatifs).

Adaptine AP-1

1. Les hommes expriment :

• deux adaptines γ (γ1 et γ2),
• une β (β1),
• deux μ (μ1A et μ1B),
• trois ς (ς1A, ς1B et ς1C).

2. AP-1 :

• intervient dans le trafic entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes/lysosomes,
• est associé à des vésicules de clathrine, i.e. se lie à la clathrine via la boîte à clathrine située à la charnière flexible de la sous-unité β1.

3. Les sous-unités AP-1 sont exprimées dans tous les tissus et les cellules de mammifères, à l'exception de μ1B, qui est exclusivement exprimé dans les cellules épithéliales polarisées (μ1B, a novel adaptor medium chain expressed in polarized epithelial cells 1999).

• AP-1A, complexe AP-1 contenant μ1A, serait impliqué dans le tri desprotéines des endosomes de recyclagevers le trans-Golgi (μ1A-adaptin-deficient mice: lethality, loss of AP-1 binding and rerouting of mannose 6-phosphate receptors 2000).
• AP-1B, complexe AP-1 contenant μ1B, serait impliqué dans le ciblage basolatéral du récepteur LDL et d'autres protéines transmembranaires des cellules polarisées (A Novel Clathrin Adaptor Complex Mediates Basolateral Targeting in Polarized Epithelial Cells 1999).

L'importance fonctionnelle d'autres isoformes de la sous-unité AP-1 de mammifère (par exemple, γ2, ς1A, ς1B, ς1C) est inconnue.

Adaptine AP-2

1. Les hommes expriment :

• deux adaptines α (α1 et α2), partageant 81 % d'identité et 88 % de similarité au niveau des acides aminés,
• une β (β2),
• une μ (μ2),
• une ς (ς2).

2. AP-2 est localisée principalement au niveau de la membrane plasmique et joue un rôle important dans l'endocytose clathrine-dépendante.

Bien qu'il y ait moins d'isoformes de sous-unités AP-2 par rapport aux sous-unités AP-1, une diversité supplémentaire provient de l'épissage alternatif de certains ARNm.

Adaptine AP-3

1. Les hommes expriment :

• une adaptine δ,
• deux β3 (β3A et β3B),
• deux μ3 (μ3A et μ3B),
• deux ς3 (ς3A et ς3B).

2. AP-3 :

• intervient dans le trafic entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes/lysosomes,
• serait associé à des vésicules de clathrine via la boîte à clathrine située à la charnière flexible de la sous-unité β3.

Le recrutement de la clathrine n'est pas clair car la sous-unité β3 n'est pas concentrée dans les vésicules de clathrine du cerveau ou du foie (Forty Years of Clathrin-coated Vesicles 2015).

3. δ, β3A, μ3A, ς3A et ς3B sont exprimés de manière ubiquitaire, tandis que β3B et μ3B sont spécifiquement exprimés dans les neurones et les cellules neuroendocrines.

4. AP-3 joue un rôle unique le tri des cargos vers les LRO Lysosome-Related Organelles).

Adaptine AP-4

1. Les humains n'ont qu'un seul gène codant pour chacune des sous-unités d'adaptine ε, β4, μ4 et ς4 de l'AP-4.

Remarque : AP-1, AP-3 et AP-4 interviennent dans le trafic entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes/lysosomes.

2. AP-4 :

• intervient dans le trafic entre le réseau trans-Golgi (TGN) et les endosomes/lysosomes,
• est un composant d'un manteau indépendant de la clathrine impliqué dans le tri des protéines au niveau du réseau trans-Golgi (TGN).

AP-4 est impliquée dans (Bivalent Motif-Ear Interactions Mediate the Association of the Accessory Protein Tepsin with the AP-4 Adaptor Complex 2015) :

• la médiation du TGN dans le trafic endosomal des cargos spécifiques, telles que la protéine précurseur amyloïde APP,
• dans le tri basolatéral dans les cellules polarisées, comme celui du récepteur LDL normalement ciblé sur les dendrites somatiques, des récepteurs AMPA et δ2 du glutamate axonaux,
• la fonction et le développement du cerveau, i.e. les mutations de AP-4 provoque une déficience intellectuelle sévère et une para- ou tétraplégie spastique progressive, soutenant un rôle important pour AP-4 dans la fonction et le développement du cerveau (Adaptor Protein Complexes AP-4 and AP-5: New Players in Endosomal Trafficking and Progressive Spastic Paraplegia 2012).

3. Les vésicules AP-1 et AP-3 par cellule sont 30 fois plus abondantes que les vésicules AP-4 (Adaptor Protein Complexes AP-4 and AP-5: New Players in Endosomal Trafficking and Progressive Spastic Paraplegia 2012).

• La voie AP-4 est donc relativement mineure par rapport à celles de AP-1 et AP- dans le réseau trans-Golgi (TGN).
• Cependant, elle paricipe au trafic d'un ensemble spécifique de protéines qui représentent collectivement une fraction mineure de toute la membrane cargaisons qui sortent du TGN.

Adaptine AP-5

1. Le complexe AP-5 semble être impliqué dans la dynamique endosomale (The Fifth Adaptor Protein Complex 2011).

• Curieusement, le déficit en AP-5 est associé à une paraplégie spastique progressive, ce qui suggère que l'AP-5, comme l'AP-4, joue un rôle fondamental dans le développement neuronal et l'homéostasie.
• Les parallèles phénotypiques inattendus entre les patients AP-4 et AP-5 peuvent à leur tour suggérer une relation fonctionnelle des deux AP dans le trafic des vésicules.

2. AP-5 fonctionne dans une nouvelle étape de tri des endosomes tardifs, agissant comme une voie de secours pour le complexe rétromère (Role of the AP-5 adaptor protein complex in late endosome-to-Golgi retrieval 2018).

Lors de l'élimination de la sous-unité AP-5 ζ :

• la distribution du complexe rétromère est altérée,
• plusieurs protéines de l'appareil de Golgi, dont GOLIM4 et GOLM1, étaient épuisées dans les vésicules,
• la récupération du récepteur du mannose 6-phosphate indépendant des cations (CIMPR ou IGF2R) était altérée.

La sortiline pourrait agir comme un lien entre les protéines du Golgi et le complexe AP-5/SPG11/SPG15, ce qui expliquerait, lors de mutations, l'accumulation d'endo-lysosomes aberrants dans les cellules et le rôle du dysfonctionnement des endosomes/lysosomes dans la pathologie de la paraplégie spastique héréditaire et d'autres troubles neurodégénératifs.

Remarque : AP-5 possède un domaine LONGIN présent aussi chez certaines protéines SNARE.