Glucides
Glycogène : structure et glycogénolyse

Vue d'ensemble et structure

1. Le glycogène représente la principale forme de stockage du glucose dans l'organisme.

• Le glycogène est considéré comme le stockage de l'énergie à court terme.
• Le stockage de l'énergie à long terme est représenté par les triglycérides du tissu adipeux.

2. Le glycogène est organisé en trois niveaux (Is liver glycogen fragility a possible drug target for diabetes? 2020).

• Le niveau 1 correspond aux chaînes de glycogène formées de glucoses liés par des liaisons α(1,4).
• Le niveau 2 est constitué par des particules β de glycogène formé de glucoses liés par des liaisons α(1,4) et α(1,6) glucose, i.e. ramifiantes.
• Le niveau 3 est formé par des particules α de glycogène, et peut-être par des particules β liées par des liaisons protéiques.

3. Chez l'homme, le glycogène est fabriqué et stocké principalement dans les cellules :

• du foie (5 à 6 %, i.e. 100-120 g),
• du muscle squelettique (1 à 2 %, i.e. 400 g) .

Le métabolisme du glycogène est une voie complexe recoupant de nombreuses voies métaboliques clés :

• le cycle de Krebs,
• la voie des pentoses,
• la glycolyse,
• la biosynthèse des lipides.

Glycogénolyse

Étapes de la glycogénolyse

La glycogénolyse, qui produit du glucose, se déroule en trois étapes principales dans les muscles et dans le foie.

1. La glycogénolyse proprement dite est catalysée par la glycogène phosphorylase (EC 2.4.1.1), qui détache les résidus de glucose liés par des liaisons glycosidiques α(1➞4) pour obtenir du glucose-1-phosphate.

$\ce{(Glucose)_n + H3PO4}$ $\longrightarrow$ $\ce{(Glucose)_{n-1} + Glucose-1-phosphate}$

a. Cependant, la glycogène phosphorylase est incapable de cliver les résidus de glucose liés par des liaisons α(1➞6), présents aux embranchements du glycogène.

b. L'enzyme de débranchement du glycogène (GDE) permet à la glycogène phosphorylase de poursuivre le clivage des liaisons glycosidiques.

• La 4-α-glucanotransférase (EC 2.4.1.25) transfère trois résidus de glucose de la branche du glycogène vers une autre chaîne linéaire, cne laissant qu'un unique résidu de glucose lié au glycogène par une liaison glycosidique α(1➞6).
• L'amylo-α-1,6-glucosidase (EC 3.2.1.33) clive la liaison glycosidique α(1➞6), libérant un glucose libre et laissant un brin linéaire de glycogène avec uniquement des liaisons α(1➞4).

2. Le glucose-1-phosphate subit une isomérisation pour produire du glucose-6-phosphate, grâce à la phosphoglucomutase (EC 5.4.2.2) et et se déroule en deux étapes avec la formation d'un intermédiaire glucose-1-6-bisphosphate.

$\ce{Glucose-1-P + enzyme-Ser-O-P}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{glucose-1-6-bisphosphate + enzyme-Ser-OH}$
$\leftrightharpoons$ $\ce{glucose-6-phosphate + enzyme-Ser-O-P}$

3. Dans le foie (et les reins), le glucose-6-phosphate est hydrolysé en glucose libre par la glucose-6-phosphatase (EC 3.1.3.9), enzyme du réticulum endoplasmique, ce qui permet la régulation de la glycémie chez les mammifères.

$\ce{Glucose-6-phosphate + H2O}$ $\longrightarrow$ $\ce{Glucose + Pi}$

Remarque : la glycogénolyse musculaire ne produit pas de glucose libre, car les muscles manquent de glucose-6-phosphatase.

Le glucose-6-phosphate formé est directement utilisé dans la glycolyse pour la production d’énergie.

Régulation de la glycogénolyse

Glycogène phosphorylase

La régulation de la glycogénolyse dépend essentiellement de la glycogène phosphorylase (Glycogen metabolism has a key role in the cancer microenvironment and provides new targets for cancer therapy 2016).

1. Chez les mammifères, on trouve trois isoformes de la glycogène phosphorylase (GP) :

• la glycogène phosphorylase hépatique (PYGL),
• la glycogène phosphorylase musculaire (PYGM),
• la glycogène phosphorylase cérébrale (PYGB).

2. La glycogène phosphorylase existe sous deux formes principales :

• GPa, i.e. active par phosphorylation,
• GPb, i.e. forme moins active ou inactive.

3. La régulation de la glycogène phosphorylase repose dépend deux mécanismes.

a. La phosphorylation dépend de deux enzymes :

• la glycogène phosphorylase GPb se convertit en GPa par phosphorylation, principalement via la protéine kinase A ( PKA),
• la déphosphorylation via la protéine phosphatase 1 conjuguée aux sous-unités cibles du glucose protéique (PPP1R3-PP1) repasse en GPb.

b. La régulation allostérique dépend de l'équilibre entre GPa et GPb qui peuvent exister sous deux états conformationnels, i.e. état R plus actif (R-relâché) et état T moins actif/inactif (T-tendu).

• L’AMP, en tant qu’activateur allostérique, favorise la conversion des formes T inactives vers l’état R actif. Inversement, des inhibiteurs allostériques comme l’ATP, le glucose, le glucose-6-phosphate, la caféine et certains carboxamides d’indole favorisent la conformation T inactive, réduisant ainsi l’activité de la GP.

Autres régulations

1. Des hormones peuvent réguler la glycogénolyse.

• L'adrénaline, par ses récepteurs β-adrénergiques, active l’adénylate cyclase produisant de l’AMP cyclique (AMPc) qui active la PKA.
• Le glucagon, dans le foie, active aussi l’adénylate cyclase.
• Par contre, l’insuline agit comme un inhibiteur puissant de la glycogénolyse en activant la protéine phosphatase 1 (PP1), qui déphosphoryle la glycogène phosphorylase, ce qui favorise le stockage du glucose sous forme de glycogène.

Remarque : la présence de glucose libre dans le foie, peut directement se lier à la forme active GPa, et induire un changement de conformation favorisant la forme inactive GPb, ce qui inhibe la glycogénolyse lorsque la glycémie est élevée.

2. Le calcium, par sa libération de réticulum sarcoplasmique lors de la contraction musculaire, active la phosphorylase kinase, qui à son tour phosphoryle et active la glycogène phosphorylase, augmentant ainsi la glycogénolyse pour fournir rapidement de l’énergie.

3. D’autres kinases comme la protéine kinase II Ca⁺⁺/CaM-dépendante (CaMKII) peuvent également moduler l’activité de la phosphorylase kinase et ainsi influencer indirectement la glycogénolyse.

Glycogénogenèse