Fission membranaire
Fission membranaire des lysosomes
Vue d'ensemble et vésiculation

Les MCS RE/endosomes/lysosomes sont souvent le site de la fission des lysosomes.

• Plus de 90% des endosomes tardifs/lysosomes sont associés au réticulum endoplasmique (RE).
• 80% des événements de fission endosomale se produisent lorsqu'ils sont associés au RE.
• Ce processus doit aussi jouer un rôle dans le tri des cargos.

Vue d'ensemble de la fission des lysosomes

La fission des lysosomes est cruciale pour maintenir des niveaux stables de nombre et de taille de lysosomes.

Les lysosomes peuvent bourgeonner et subir des fissions, i.e. se séparer en deux organites, par plusieurs mécanismes ( fission membranaire).

1. La fission lysosomale peut provoquer la formation :

• d'une vésicule détachée directement à partir du lysosome ou à partir de l'extrémité d'un tubule du lysosome,
• d'un tubule qui peut, se séparer du lysosome,
• de deux lysosomes par fission équatoriale.

Ces processus font partie d'un continuum et dépendent de plusieurs processus :

• une fission précoce provoque la formation d'une vésicule,
• une fission tardive, celle d'un tubule (Resolution of macropinosomes, phagosomes and autolysosomes: Osmotically driven shrinkage enables tubulation and vesiculation 2018).

2. Les lysosomes peuvent entrer de manière transitoire en contact par leur membrane plasmique avec d'autres organites, i.e. par un petit pore de fusion qui permet l'échange de molécules (kiss), et se séparent (run) rapidement (modèle " kiss-and-run "), i.e. ce processus nécessite une fusion temporaire et une fission.

Vésicularisation
des lysosomes

Mécanisme classique

Les molécules classiques de la formation des vésicules sont recrutées par le lysosomes i.e. adaptateurs qui trient les cargos, manteaux de clathrine ou de COPII qui courbent la membrane et molécules de fission comme la dynamine qui libèrent la vésicule.

La déplétion des adaptateurs ou de la dynamine augmentent la taille des lysosomes (Loss of AP-5 results in accumulation of aberrant endolysosomes: defining a new type of lysosomal storage disease 2015).

1. Toutefois, ces assemblées sur les lysosomes paraissent insuffisantes pour provoquer une vésicularisation.

• En effet, la clathrine forment de grandes cages plates ou même des bicouches d'échafaudages qui régulent plutôt le tri des cargos sur des endosomes plutôt que leur vésiculation.
• La clathrine a recours à la protéine Hrs de ESCRT-0 pour la maturation des endosomes précoces et la pour aider à la scission membranaire dite " inversée ", nécessaire à la formation des vésicules intraluminales (ILV).

2. La clathrine et les adaptines (AP) sont nécessaires à la formation des tubules des lysosomes et/ou des autolysosomes plutôt que la formation de petites vésicules ( tubulation des lysosomes).

Spatacsine et spastizine

1. La spatacsine/SPG11 et la spastizine/SPG15 forment ou font partie d'un manteau spécifique aux lysosomes qui provoque la fission, soit par vésiculation et/ou tubulation.

Ce sont de grandes protéines qui comprennent des domaines α-solénoïdes, également trouvés sur la chaîne lourde de la clathrine et COPI (Lysosomal abnormalities in hereditary spastic paraplegia types SPG15 and SPG11 2014).

• Elles font partie d'un complexe qui entre en interaction avec AP-5 (Interaction between AP-5 and the hereditary spastic paraplegia proteins SPG11 and SPG15 2013).

• 

  Elles agiraient avec la clathrine et ne constitueraient pas des manteaux indépendants (Souffle/Spastizin Controls Secretory Vesicle Maturation during Zebrafish Oogenesis 2014).

2. La reformation autophagique des lysosomes (ALR) impliquerait probablement des facteurs supplémentaires.

• Par exemple, les mutations de la spastizine/SPG15 et de la spatacsine/SPG11 ainsi que des sous-unités d'AP-5 (AP5Z1), sont responsables de deux formes héréditaires autosomiques récessives courantes de paraplégie spastique, forment un complexe qui se localise dans les lysosomes via le domaine FYVE de la spastizine, qui favorise l'initiation des tubules sur l'autolysosome (Spastic paraplegia proteins spastizin and spatacsin mediate autophagic lysosome reformation 2014).
• La manière dont le complexe spastizine-spatacsine coopère avec l'axe PI(4,5)P2 ou PIP2/clathrine pour réguler l'ALR est encore discutée.

3. La spatacsine/SPG11 et la spastizine/SPG15 et AP-5 contrôlent probablement l'état d'équilibre des fonctions lysosomales, et pas seulement la dynamique des autolysosomes, car elles sont localisées sur les lysosomes libres, i.e. non fusionnés avec les autophagosomes, et leur suppression réduit le nombre et augmente la taille des lysosomes (Spastic paraplegia proteins spastizin and spatacsin mediate autophagic lysosome reformation 2014).

Toutefois, la paraplégie spastique héréditaire est associé à une soixantaine de mutations, i.e. sous-unités d'AP-4, d'ESCRT-II, de WASH, de kinésines et protéines endoplasmiques et mitochondriales (Converging cellular themes for the hereditary spastic paraplegias 2018).

Lyst1

En outre, des protéines qui ont des rôles contradictoires dans la fusion et la fission des lysosomes, comme Lyst1 (LYSososmal-Trafficking regulator) pourrait former des échafaudages.

1. Lyst1 fait partie des protéines BDCP (BEACH Domain Containing Proteins) qui contiennent un domaine BEACH (Beige and Chediak-Higashi), i.e. domaine d'environ 280 résidus (The BEACH is hot: A LYST of emerging roles for BEACH-domain containing proteins in human disease 2013).

" Beige " est l'autre nom du syndrome CHS chez la souris

Ces protéines contiennent, en outre, un domaine PH très proche de BEACH et des répétitions WD40.

• Les domaines PH et BEACH cibleraient les membranes spécifiques des compartiments.
• Les domaines WD40 rentreraient en interaction pour former l'échafaudage.

2. Lyst1 pourrait intervenir dans le modèle " kiss-and-run " qui permet une fusion partielle et coordonner la fission (The enlarged lysosomes in Beige_j cells result from decreased lysosome fission and not increased lysosome fusion 2012 et LYST Affects Lysosome Size and Quantity, but not Trafficking or Degradation Through Autophagy or Endocytosis 2014).

On pourrait imaginer un échafaudage d'un complexe semblable au porosome et Lyst1, une structure en coupe qui serait intégrée dans le membrane plasmatique et dans laquelle une vésicule exocytaire s'arrimerait pour former un tunnel à travers lequel s'écoulerait le contenu.

3. LYST est le gène muté dans le syndrome de Chediak-Higashi (CHS), qui est une maladie autosomique récessive rare qui peut provoquer une immunodéficience sévère, une hypopigmentation des yeux et de la peau, des saignements prolongés et des symptômes neurologiques chez l'homme (The road to lysosome-related organelles: Insights from Hermansky-Pudlak syndrome and other rare diseases 2019).

Remarque : d'autres protéines pourraient intervenir comme la nexine SNX4 (Membrane protein recycling from the vacuole/ lysosome membrane 2018).

Tubulation des lysosomes et mécanisme de fission