Glucides : dérivés des oses
Glycosaminoglycanes (GAG)
Structure, classification et synthèse

Vue d'ensemble

1. Les GAG sont aussi appelés mucopolysaccharides acides à cause :

• de leur forte capacité de rétention de l'eau, i.e. muco,
• de leur nature glucidique, i.e. polysaccharides,
• de leur acidité provenant de leurs multiples charges négatives.

2. Historiquement, comme les GAG sont des molécules très polaires qui attirent l'eau, on pensait qu'ils ne servaient que comme lubrifiants ou amortisseurs ou comme structure d'échafaudage.

Toutefois, les GAG jouent un rôle clé dans la signalisation cellulaire pour à moduler une grande quantité de processus biochimiques, comme entre autres :

• la régulation de la croissance et de la prolifération cellulaire,
• l'adhésion cellulaire,
• la réparation des plaies,
• l'effet anticoagulant.

Structure générale des GAG

Les GAG sont des polymères acides linéaires, chargés négativement, composés :

• de plusieurs dizaines ou centaines de répétitions d’unités disaccharidiques diversement sulfatées,
• d'un lien GAG/protéine pour former des protéoglycanes ( lien GAG/protéine), excepté pour l'acide hyaluronique (HA).

Unités disaccharidiques

1. En général, l'unité répétitive à deux oses est constituée

• d'un acide uronique, i.e. dérivant des aldoses par oxydation de la fonction alcool primaire ($\ce{-CH2OH}$), i.e. acide glucuronique (GlcA) ou acide iduronique (IdoA),

• d'une osamine (amino sugar en anglais), i.e. dérivant des oses par le remplacement d'un groupe hydroxyle ($\ce{-OH}$) par un groupe amine ($\ce{-NH2}$), i.e. N-acétyl-D-glucosamine (GlcNAc) ou N-acétyl-D-galactosamine (GalNAc).

Toutefois, le sulfate de kératane utilise un galactose (Gal) en place de l'acide uronique.

2. Par contre, les GAG présentent une hétérogénéité structurelle au sein de la molécule de polysaccharide selon :

• leur masse moléculaire,
• leur structure disaccharidique,
• leur sulfatation.

Les GAG possèdent des sous-domaines qui permettent des interactions biologiquement importantes avec une grande variété de protéines régulatrices.

Les épimérisations et les sulfatations le long des chaînes favorisent les interactions ioniques avec les facteurs de croissance et d'autres molécules de signalisation, régulant ainsi :

• le développement et la différenciation, mias aussi les cancers,
• les mécanismes immunologiques.

3. L'étude des relations structure/fonction des GAG est ardue.

• D'une part, la synthèse dynamique des GAG est constamment modulée par les enzymes présentes à leur côtés.
• D'autre part, les réactions enzymatiques de sulfatation et d'épimérisation ne sont pas complètes, ce qui entraîne une hétérogénéité structurelle au sein même de la molécule de polysaccharide.

Classification des GAG

1. Les GAG sont classés en quatre groupes, en fonction de leurs structures disaccharidiques centrales (Determinants of Glycosaminoglycan (GAG) Structure 2015) :

• l'héparine/héparane sulfate (HS),
• la chondroïtine sulfate (CS)/dermatane sulfate (DS),
• le kératane sulfate (KS),
• l'hyaluronane ou acide hyaluronique (HA).

Les terminaisons françaises parlent de sulfate de…, i.e. sulfate d'héparane, nous utiliserons le terme anglicisé, i.e. héparane sulfate.

2. Le tableau suivant résume le principales propriétés structurale des GAG.

S signifie sulfatation, i.e. 4S sur C4, 6S sur C6

Nom	Acide uronique	Héxosamine	Lien	Caractéristiques
Héparine (Hep)	GlcA IdoA(2S)	GlcNAc GlcN GlcNS GlcNAc(6S) GlcNS(6S)	-IdoUA(2S)α1- 4GlcNS(6S)α1-4	Charge négative la plus élevée (toutes molécules biologiques connues
Héparane sulfate (HS)	GlcA IdoA IdoA(2S)	GlcNAc GlcNS GlcNAc(6S) GlcNS(6S)	-GlcUAβ1- 4GlcNAcα1-4	Structure semblable à l'héparine Domaine sulfatés et non sulfatés
Chondroitine sulfate (CS)	GlcA GlcA(2S) GlcA(3S)	GalNAc GalNAc(4S) GalNAc(6S) GalNAc(4S,6S)	GlcUAβ(1→3) GalNAcβ(1→4)	GaG le plus répandu
Dermatane sulfate (DS)	IdoA IdoA(2S)	GalNAc GalNAc(4S) GalNAc(6S) GalNAc(4S,6S)	'IdoUAβ1- 3'GalNAcβ1-4	Présence d'IdoU
Kératane sulfate (KS)	Gal Gal(6S)	GlcNAc GlcNAc(6S)	-Gal(6S)β1- 4GlcNAc(6S)β1-3	Kératane sulfate II est fucosylé
Acide hyaluronique Hyaluronane (HA)	GlcA	GlcNAc	-GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-4	GAG le plus simple Seul GAG non sulfaté

Synthèse des GAG

1. Le processus de biosynthèse des GAG commence dans le cytosol avec la synthèse de cinq sucres activés dérivés de l'uridine diphosphate ou UDP ( nuclotides-oses).

Ce sont l'acide UDP-glucuronique, l'UDP-N-acétylglucosamine, l'UDP-xylose, l'UDP-galactose et l'UDP-N-acétylgalactosamine (Current state on the enzymatic synthesis of glycosaminoglycans 2021).

2. Comme la glycosylation et la sulfatation ont lieu dans la lumière de l'appareil de Golgi, ils doivent être transportés par des transporteurs spécifiques dans la membrane golgienne, en échange de nucléosides monophosphates (comme l'UMP) par un mécanisme antiport (Transporters of nucleotide sugars, ATP, and nucleotide sulfate in the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus 1998).

• Ces transporteurs dans la membrane de Golgi ont été moins étudiés que les enzymes modificatrices de la lumière golgienne, mais l'apport de sucres UDP et de PAPS s'est avéré essentiel pour le développement (pour plus de précisions, cf. Determinants of Glycosaminoglycan (GAG) Structure 2015).
• L'importation de substrat semble être une étape limitante.

L'exception notable est celle de l'acide hyaluronique (HA).

• Au lieu de subir une modification et une sulfatation dans l'appareil de Golgi, les sucres précurseurs de HA, i.e. UDP-acide glucuronique et UDP-N-acétylglucosamine, sont transportés du cytoplasme à la membrane plasmique.
• Ils subissent un traitement ultérieur sans sulfatation, pour conduire à la production de HA.

3. Les autres GAG nécessitent des étapes de modification supplémentaires qui ont lieu dans et autour de l'appareil de Golgi.

a. La sulfatation des groupes fonctionnels sont effectué par l'action du composé donneur de sulfate 3'-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate (PAPS).

PAPS, comme les sucres activés, est synthétisé dans le cytoplasme et demande un ion sulfate et deux molécules d'ATP (Characterization and expression of human bifunctional 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulphate synthase isoforms. 2004).

b. Les GAG sulfatés synthétisés dans l'appareil de Golgi subissent une liaison covalente à des protéines d'ancrage appelées protéoglycanes (PG).

• Le processus d'attache pour les GAG héparine/héparane sulfate (HS), chondroïtine sulfate (CS)/dermatane sulfate (DS) se produit par un résidu d'acide aminé sérine présent sur le noyau protéique qui se connecte à un lieur tétrasaccharide commun entre le GAG et le PG.
• Le kératane sulfate (KS), est le seul GAG sulfaté qui n'est pas lié à un noyau de protéine PG par ce mécanisme et est plutôt lié par divers autres composés en fonction du sous-type de sulfate de kératane ( protéoglycanes).

c. L'acide hyaluronique (HA), GAG non sulfaté sans liaison protéique covalente, est abondant dans les matrices extracellulaires et à la surface des cellules.

Fonctions des GAG