Enzymes
Groupe des transférases (EC 2)
Lipides kinases
Phosphatidylinositol Kinases (PI-kinases)
Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K) : PI3KC3-CII

PIKC3, Vps34 chez la levure, forment deux complexes :

• PI3KC3-CI impliqué dans la formation des autophagosomes,
• PIKC3-CII localisé dans les membranes endosomales.

PI3KC3-CII

Structure du complexe

1. PI3KC3-CII intervient dans le tri des protéines et ne comprend que quatre sous-unités, i.e. sans Atg38/NRBF2 de PI3KC3-CI :

• Vps34,
• Vps15/p150,
• Vps30/Beclin1,
• Vps38/UVRAG remplace Atg14 du complexe I.

2. Vps38/UVRAG (UV radiation Resistance-Associated Gene protein) est une protéine qui joue un rôle important dans plusieurs processus (UVRAG: A multifunctional protein with essential roles in the heart 2007) :

• dans la formation des autophagosomes avec BIF1 (Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis 2007),
• dans la maturation des endosomes et des autophagosomes, régulée négativement par Rubicon, une autre voie passe par Vps16 du complexe CORVET et du complexe HOPS,
• dans l'apoptose intrinsèque avec BAX,
• dans la stabilité des centrosomes avec CEP63,
• dans la réparation de l'ADN et la stabilité génomique avec DNA-PK.

3. Les sous-unités forment un complexe en forme de Y, centré sur le domaine C2 de Vps34.

• Vps34 et Vps15 s'entrelacent dans un bras où le domaine kinase Vps15 engage la boucle d'activation Vps34, . ce qui régule son activité.
• Vps30 et Vps38 forment l'autre bras qui encadre l'hétérodimère Vps15/Vps34.

4. PI3KC3-CII, qui ne se dimérise pas, est sélectif pour les membranes à faible courbure, i.e. par l'adoption d'une conformation allongée grâce aux régions flexibles aux jonctions entre :

• le domaine CC2 et le domaine BARA de Vps30/Beclin1
• les domaines kinases de Vps15/p150 et Vps34.

Rôles de PI3KC3-CII

1. PI3KC3-CII est localisé dans les membranes endosomales et jouerait un rôle important :

• dans le ciblage du complexe rétromère, nécessaire pour le transport rétrograde de l'endosome à l'appareil de Golgi,
• dans le recrutement du complexe ESCRT à la membrane des endosomes précoces par l'association de Vps15/p150 via son domaine WD40 avec Rab5-GTP, ce qui permet la production d'un pool de PI(3)P indispensable à ce recrutement,

• 

  dans la maturation tardives des endosomes et des autophagosomes,
• dans la cytokinèse ou cytodiérèse, i.e. transport endocytaire et achèvement de la cytokinèse (Novel regulators of the cell division cycle 2010).

2. La délétion de Vps30/Beclin1 et Vps38/UVRAG entraîne une mauvaise localisation de Vps5/SNX1/2 et Vps17/SNX5/6 dans le cytosol.

• Ce dimère de nexines attache le retromère canonique (rétromère/SNX-BAR) à la membrane par leur domaine PX et leur domaine BAR.
• PIK3C3-CII régulerait la synthèse d'un pool endosomal spécifique de PI(3)P, nécessaire pour le recrutement du rétromère.

3. La liaison de PI3KC3-CII à de grandes vésicules unilamellaires (LUV) induit des changements de conformation dans le complexe qui accompagne la phosphorylation des liposomes.

Régulations des complexes PI3KC3

Modifications post-translationnelles

Les modifications post-translationnelles jouent un rôle essentiel dans la régulation de Vps34 ou des complexes PI3KC3, comme :

• 

  la sumoylation,
• la phosphorylation,
• l'ubiquitination,
• l'acétylation.

Régulation par
des protéines

1. AMBRA1 (Activating Molecule in Beclin 1-Regulated Autophagy) interagit avec Vps30/Beclin1 pour réguler Atg14 (Ambra1 at a glance 2015).

2. Rubicon (RUN domain and cysteine-rich domain containing, Beclin1-interacting protein), diminue l'activité de Vps34 pour diminuer l'autophagie.

3. L'endophiline B1 (BIF1) augmente l'activité de Vps34 pour augmenter l'autophagie (Bif-1/Endophilin B1: a candidate for crescent driving force in autophagy 2009).

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