Lipides
Lipides complexes : phospholipides
Glycérophospholipides
Phosphatidylsérine (PS) : fonctions

Phosphatidylsérine et membranes

Localisation membranaire

1. Comme la PS est anionique, elle joue un rôle important dans l'apparition d'une différence de potentiel entre le côté extra-cytosolique et le côté intra-cytosolique.

a. La structure asymétrique de la membrane plasmique génère deux surfaces avec des potentiels électrostatiques très différents qui influencent l'association des protéines avec la surface de la membrane et les activités des protéines membranaires par des concentrations élevées :

• de lipides anioniques tels que la phosphatidylsérine (PS) dans le feuillet cytosolique,
• de lipides zwitterioniques comme la phosphatidylcholine (PC) et la sphingomyéine (SM) dans le feuillet extracellulaire.

b. La phosphatidylsérine intervient dans les interfaces membranaires impliquant des interactions électrostatiques non spécifiques en recrutant de cations et de protéines solubles, contribuant ainsi à l'organisation des processus au sein des membranes cellulaires.

2. La distribution lipidique peut évoluer par l'activité des flippases, pris dans le sens large (Role of flippases, scramblases, and transfer proteins in phosphatidylserine subcellular distribution 2015).

• Diverses flippases, pris dans le sens strict, en particulier la sous-famille P4 des ATPases de type P, transfèrent les lipides du feuillet externe au feuillet interne cytoplasmique, par exemple pour réguler le trafic réticulum endoplasmique (RE)/endosomes, en particulier les endosomes de recyclage, par ATP8A1 (Transport through recycling endosomes requires EHD1 recruitment by a phosphatidylserine translocase 2015).

• Des floppases comme la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) transfèrent les lipides hors du feuillet cytoplasmique, i.e. ABCA1 qui joue un rôle essentiel dans le transport de la phosphatidylsérine et l'efflux de cholestérol par la formation des préβ-HDL.

De plus, la phosphatidylsérine retient le cholestérol dans le feuillet cytosolique de la membrane plasmique pour protéger le cholestérol de la cholestérol oxydase.

• Les scramblases sont à transfert bidirectionnel.

Transport de la phosphatidylsérine

1. La phosphatidylsérine est transportée vers la membrane plasmique par des protéines de transfert des lipides (LTP), ORP5 et ORP8 , i.e.Oxysterol binding Related Proteins 5 et 8, Osh6 et 7 chez la levure.

Ces deux homologues de la plus grande famille des protéines de liaison à l'oxystérol (OSBP ou OxySterol Binding Protein) des capteurs de stérol et des protéines de transfert des lipides (LTP ou Lipid Transfer Proteins).

2. Elle se retrouve dans les MCS ou Membrane Contact Sites (ORP5 and ORP8: Sterol Sensors and Phospholipid Transfer Proteins at Membrane Contact Sites? 2020)

• Elle est alors échangée par un processus non vésiculaire avec des phosphopinositides, en particulier PI(4)P, mais peut-être aussi PI(4,5)P2 ou PIP2.

Phosphatidylsérine et autres fonctions

Interactions phosphatidylsérine/protéines

La phosphatidylsérine est un cofacteur de nombreux enzymes par sa position membranaire.

Interactions générales

1. Elle joue un rôle dans la fusion membranaire, par exemple des endosomes et lysosomes, ou la libération des exosomes.

2. Elle interagit avec des protéines pour réguler le cytosquelette :

• la myosine 1A qui s'ancre sur les réseaux d'actine, par exemple dans les microvillosités,
• la spectrine…

3. Elle stabilise les cavéoles par son interaction avec les cavines, comme la cavine 2 ou HR2 de la cavine 1 ( biogenèse das cavéoles).

Interactions au sein du cerveau

1. Dans le cerveau, elle agit dans :

• les voies des phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K) et la kinase C (PKC) avec laquelle elle entre en interaction par le domaine C2 calcium-dépendant, et le diacylglycérol par le domaine C1.
• les voies de signalisation neuronale par des microdomaines enrichie en PS et en acide docosahexaénoïque (DHA) pour faciliter la translocation et l'activation de plusieurs kinases et activer le développement et la survie des neurones,

2. Elle fixe les des vésicules synaptiques :

• 

  par son interaction avec les boucles de liaison au Ca⁺⁺ de la synaptotagmine et de la formation du pore de fusion (synaptotagmine et formation du pore de fusion),
• par Munc13-1.

3. Dans certains modèles, elle interviendrait dans la fusion vésiculaire par sa séquestration et son action sur les synaptotagmines ( mécanisme des synaptotagmines).

Exposition de la phosphatidylsérine sur le feuillet externe

Les flippases de type P4-ATPases transloquent les phospholipides, i.e. phosphatidylsérine, mais aussi phosphatidyléthanolamine (PE), du feuillet exoplasmique/luminal au feuillet cytoplasmique pour générer et maintenir l'asymétrie des lipides membranaires.

La translocation de la phosphatidylsérine, processus complexe qui inhibe les P4-ATPases, est impliquée principalement dans :

• la coagulation sanguine,
• l'apoptose.

Phosphatidylsérine et coagulation sanguine

La phosphatidylsérine participe à la coagulation sanguine lors de l'activation des thrombocytes (plaquettes). Ce processus est complexe et nous en résumons que les grandes lignes liées à la PS (Microparticle Phosphatidylserine Mediates Coagulation: Involvement in Tumor Progression and Metastasis 2023).

1. L'activation des plaquettes par différents mécanismes, i.e. lorsque la concentration cytosolique de Ca⁺⁺ est élevée en raison de divers stimuli endogènes et exogènes, provoque des changements morphologiques dramatiques en formant des microparticules.

Ces microparticules exposent la phosphatidylsérine (PS) par translocation transmembranaire qui se produit dans les toutes premières minutes suivant l’activation et génère une surface anionique favorisant l’assemblage des complexes enzymatiques de la coagulation.

• Les principales flippases (P4-ATPases) en cause sont ATP11A et ATP11C, bien que ATP8A1/2 peuvent aussi flipper la PS, sont inactivées, favorisant ainsi l'exposition à la PS à la surface cellulaire.
• Les protéines de la famille CDC50 (en particulier CDC50A) sont nécessaires à l'activité normale de la flippase pour leur repliement et leur transport vers leur destination finale, i.e. le déficit en CDC50A conduit à l'inhibition de la fonction de la flippase et favorise le processus d'exposition à la PS.

2. L'échange transmembranaire interne et externe de tout phospholipides (PL) ne se produit pas spontanément en raison d'une barrière énergétique élevée (Anoctamins/TMEM16 Proteins: Chloride Channels Flirting with Lipids and Extracellular Vesicles 2017).

a. Le mouvement de la PS du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane plasmique nécessite l'action d'une autre enzyme, appelée scramblase, qui assure la médiation d'un mouvement phospholipidique non spécifique, bidirectionnel et indépendant de l'ATP.

b. Ces scramblases pour le transport de la PS sont :

• TMEM16F (TransMEMbrane protein16F), impliquée dans la coagulation,
• Xkr8 ou Xk-related protein 8, impliquée dans l'apoptose.

3. Les phospholipides se lient alors aux complexes ténase qui active le facteur X et prothrombinase, deux des sites d'interaction entre les plaquettes et la cascade de la coagulation.

L'apoA-I des HDL (lipoprotéines de haute densité) neutralise cette propriété par un réarrangement lipidique.

Phosphatidylsérine et apoptose

Dans l'apoptose, le processus est similaire, i.e. la phosphatidylsérine est aussi transportée vers le feuillet externe membranaire, ce qui détruit l'asymétrie membranaire.

1. La phosphatidylsérine serait alors reconnue par de nombreux récepteurs, directement ou indirectement, par le biais de ligands la surface des macrophages.

2. La scramblase Xkr8 ou Xk-related protein 8 est impliquée dans l'exposition de la phosphatidylsérine dans l'apoptose (Phosphorylation-mediated activation of mouse Xkr8 scramblase for phosphatidylserine exposure 2023),

Xkr4, Xkr8 ou Xkr9 contiennent un site de reconnaissance de la caspase, protéases spécifiques de l'aspartate dépendantes de la cystéine, au niveau du domaine C-terminal, qui est clivée par les caspases 3 et 7 pour l'activation (Exposure of Phosphatidylserine by Xk-related Protein Family Members during Apoptosis 2014).

3. Dans le même temps, les caspases 3 et 7 clivent et inactivent ATP11A et ATP11C, principales de la PS qui régulent son transport vers le feuillet cytosolique au niveau de la membrane plasmique (Human Type IV P-type ATPases That Work as Plasma Membrane Phospholipid Flippases and Their Regulation by Caspase and Calcium 2016).

Remarque : la PS est également exposée lors de la mort cellulaire non apoptotique telle que la nécroptose sans que le mécanisme soit connu (Flipping the dogma – phosphatidylserine in non-apoptotic cell death 2019).

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