Lipides
Lipides vrais simples
Glycérides
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Les glycérides, acylglycérides ou acylglycérols, à base de glycérol, trialcool estérifié par un ou plusieurs acide gras sont les lipides vrais simples les plus répandus, en particulier dans le tissu adipeux.
Les glycérides sont les principaux composant du tissu adipeux (90%).
Glycérol
Structure du glycérol
Le glycérol est un liquide transparent, visqueux, incolore, inodore, au goût sucré qui peut se dissoudre dans les solvants polaires grâce à ses trois groupes hydroxyles ( glycérol de Wikipedia).
1. Le glycérol (ou glycérine) est un triol ou trialcool ($\ce{R-OH}$) de formule $\ce{CH2OH-CHOH-CH2OH}$ qui entre :
- dans la synthèse des triglycérides et des phospholipides (PL) dans le foie et le tissu adipeux,
- dans la gluconéogenèse à partir de la dégradation des lipides.
Remarque : les carbones du glycérol sont appelés sn-1, -2 ou -3, i.e. sn est la numérotation stéréospécifique (Triacylglycerols 3. Regio- and Stereospecific Analysis of Triacyl-sn-glycerols 2023).
- Ces positions sont définies à partir d'une projection de Fischer.
- Ils sont parfois appelés α pour sn-1, β pour sn-2, α' pour sn-3.
2. Lorsque le corps utilise les graisses stockées comme source d'énergie, le glycérol et les acides gras sont libérés dans la circulation sanguine (gluconéogenèse à partir du glycérol).
Le glycérol est alors métabolisé par le foie et doit être converti en son intermédiaire glycéraldéhyde-3-phosphate (GADP) pour entrer dans la gluconéogenèse (ou la glycolyse).
Principales voies métaboliques affectant le glycérol
Les voies du métabolisme du glycérol sont très bien étudiées dans : Glycerol is synthesized and secreted by adipocytes to dispose of excess glucose, via glycerogenesis and increased acyl-glycerol turnover (2017).
Glycérides
Structure des glycérides
Les glycérides, acylglycérides ou acylglycérols, à base de glycérol, dont l'un ou les groupes alcool ($\ce{R-OH}$)) sont estérifiés $\ce{-C(=O)-O-}$ par des acide gras.
Lipides simples (C, H, O et acide gras) | ||
---|---|---|
Alcool | Stérols dont cholestérol |
|
Glycérol | Alcool à longue chaîne |
|
Glycérides (Acylglycérol) |
Cérides | Stérides (Acylstérols) |
1. On distingue ainsi :
- les monoglycérides, i.e. monoester,
- les diglycérides, i.e. diester,
- les triglycérides, i.e. triester d'acides gras du glycérol.
2. Les glycérides sont difficiles à analyser précisément car ils présentent une diversité structurelle importante liés à deux caractéristiques (Differential sensing for the regio- and stereoselective identification and quantitation of glycerides 2015).
a. Le groupe alkyle ($\ce{-CH3-R}$) de leur acide gras peuvent différer par :
- le nombre de carbones, i.e. longueur de la chaîne,
- le degré d'insaturation,
- la position des doubles liaisons ($\ce{C=C}$) et leur configuration, i.e. cis/trans.
Remarque : ces doubles liaisons définissent des alcènes, appelées encore parfois oléfines.
b. Le groupe alkyle peut être relié aux carbones sn-1, -2 ou -3 du glycérol.
Remarque : le terme général de glycérolipides regroupent en général les glycérolipides complexes comme :
- les glycérophospholipides, classés aussi dans les phospholipides (PL),
- les glycosyldiacylglycérols et autres complexes glycérolipidiques.
Catabolisme des glycérides
Les glycérides sont hydrolysés par les lipases, i.e. la difficulté de leur classification et leur mécanisme d'action, sont étudiées dans un chapitre spécial.
1. Les triglycérides sont catabolisés principalement
a. au niveau intestinal par la lipase pancréatique (PL), i.e. EC 3.1.1.3, et la lipase gastrique (GL) essentiellement pour produire des diglycérides, puis des monoglycérides.
$\ce{Triglycéride + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Diglycéride + acide gras + H+}$
$\ce{Diglycéride + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Monoglycéride + acide gras + H+}$
b. au niveau des gouttelettes lipidiques (LD ou Lipid Droplet) par :
- l'ATGL (Adipose TriGlycéride Lipase), appelée aussi PNPLA2 (PatatiN-like PhosphoLipAse domain-containing protein 2),
- l'HSL (Hormone-Sensitive lipase).
2. Les monoglycérides, en sn-2, sont hydrolysées par la carboxyl ester lipase (CEL ou BSDL).
$\ce{Monoglycéride + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Glycerol + acide gras + H^+}$
3. On trouve bien d'autres lipases, en particulier, dans le sang, comme la lipoprotéine lipase (LPL) à rôle essentiel dans l'hydrolyse des triglycérides des lipoprotéines.
Toutes les lipases sont étudiées dans des chapitres spéciaux selon la diversité des lipoprotéines.
Synthèse des glycérides
Les glycérides peuvent être synthétisés par deux voies.
- la voie du monoacylglycérol, impliquée surtout dans le recyclage des monoacylglycérols et des diacylglycérols, générés par l'hydrolyse des TG.
- la voie du glycéraldéhyde-3-phosphate (glyc-3P), i.e. voie de novo,
Voie du monoacylglycérol
1. Dans l'intestin, la voie du monoacylglycérol, grâce à la monoacylglycérol acyltransférase (MGAT), EC 2.3.1.22, i.e. MGAT2 et MGAT3, est responsable de 75% de leur synthèse (The monoacylglycerol acyltransferase pathway contributes to triacylglycerol synthesis in HepG2 cells 2022).
$\ce{2-acylglycérol + acyl-CoA}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{1,2-diacylglycérol + CoA}$
L'acyl-CoA, avec sa liaison thioester ($\ce{R–S–CO–R'}$), liaison " riche en énergie ", est activé pour la substitution du groupe acyle ($\ce{R-C(=O)-}$).
2. Cette synthèse a lieu après :
- l'absorption des lipides par les entérocytes après digestion des gycérides par les lipases,
- le transfert des monoglycérides dans le cytosol pour rejoindre le réticulum endoplasmique ( transport dans le cytosol).
3. Ces triglycérides sont livrés ensuite aux chylomicrons (CM) pour être transportés dans le sang via la lymphe par la voie entéro-hépatique (exogène).
Voie du glycérol-3-phosphate (glyc-3P)
La voie du glycérol-3-phosphate (glyc-3P) est la voie prédominante de synthèse des triglycérides st la principale voie de synthèse des TG dans la plupart des cellules, en particulier les hépatocytes et les adipocytes.
Synthèse du diacylglycérol
1. Le glycérol est transformé en glycérol-3-phosphate par la glycérol kinase (GK), i.e. EC 2.7.1.30.
$\ce{Glycérol + ATP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Glycérol-3-phosphate + ADP}$
Remarque : le glycérol-3-phosphate est aussi utilisé :
- dans la voie de synthèse des phospholipides (PL),
- dans la gluconéogenèse par la formation de glycéraldéhyde-3-phosphate ou GADP (gluconéogenèse à partir du glycérol),
- dans la glycolyse par la formation de dihydroxyacétone phosphate (DHAP).
La synthèse des triglycérides utilise trois acyl-CoA avec leur liaison thioester ($\ce{R–S–CO–R'}$), liaison " riche en énergie ".
2. Le processus de synthèse des triglycérides commence par le transfert du groupe acyle de l'acyl-CoA au glycérol-3-phosphate sur sn-1, formant le l'acide lysophosphatidique (LPA) ou lysophosphatidate et catalysé par la glycérol-3-phosphate O-acyltransférase ou GPAT (EC 2.3.1.15).
$\ce{acyl-CoA + sn-glycérol-3-phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{CoA + 1-acyl-sn-glycérol-3-phosphate}$
a. Les GPAT se présentent sous quatre isoformes liées aux membranes (Update and nomenclature proposal for mammalian lysophospholipid acyltransferases, which create membrane phospholipid diversity 2022) :
- GPAT1 et GPAT2 dans la membrane externe mitochondriale (MOM ou OMM),
- GPAT3 et GPAT4 dans le réticulum endoplasmique (RE).
b. GPAT1 est fortement exprimé dans le foie et le tissu adipeux, où il réagit aux changements de statut alimentaire via SREBP-1 qui dirige les esters d'acyl-CoA esters vers la synthèse des glycérolipides par opposition à la β-oxydation.
c. GPAT3 est essentielle au stockage des triglycérides dans les adipocytes.
d. GPAT4 est le principal contributeur à la synthèse de l'acide lysophosphatidique dans le foie et le tissu adipeux brun.
3. Le lysophosphatidate est ensuite acylé avec l'acyl-CoA sur sn-2 pour donner l'acide phosphatique (PA) ou phosphatidate, le précurseur commun des triglycérides et des glycérophospholipides(phosphoacylglycérols, ou encore phosphoglycérides), réaction catalysée par la 1-acylglycérol-3-phosphate O-acyltransférase ou AGPAT (EC 2.3.1.51).
$\ce{acyl-CoA + 1-acyl-sn-glycérol 3-phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{CoA + 1,2-diacyl-sn-glycérol 3-phosphate}$
Les AGPAT, qui sont des LPLAT (Lysophospholipid Acyltransférases), se présentent sous plusieurs isoformes liées aux membranes (Update and nomenclature proposal for mammalian lysophospholipid acyltransferases, which create membrane phospholipid diversity 2022) :
Les LPLAT se trouvent toutes dans le réticulum endoplasmique (RE), en particulier LPLAT1-3 (AGPT1-3),
- LPLAT3 (AGPT3) se trouve aussi dans l'appareil de Golgi et l'enveloppe nucléaire,
- LPLAT5 (AGPT5) est localisée aussi dans la membrane externe mitochondriale (MOM ou OMM) et l'enveloppe nucléaire.
Remarque : Cette première partie de la voie du glycérol-3-phosphate (glyc-3P) est utilisé :
- dans le réticulum endoplasmique (RE),
- dans la membrane mitochondriale externe (OMM) pour synthétiser des glycérophospholipides comme le phosphatidylglycérol (PG) et la cardiolipine.
4. Le phosphatidate est hydrolysé sur le réticulum endoplasmique (RE) pour donner un diacylglycérol, réaction catalysée par la phosphatidate phosphatase (PAP ou phosphohydrolase) appelée le plus souvent lipine-1, i.e. EC 3.1.3.4.
$\ce{1,2-diacyl-sn-glycérol 3-phosphate + H20}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{1,2-diacyl-sn-glycérol + phosphate }$
Synthèse du triacylglycérol
Le diaglycérol est acylé pour former le triacylglycérol, réaction catalysée par la diglycéride acyltransférase (DGAT), i.e. EC 2.3.1.20, qui comprend deux isoformes (Roles of Acyl-CoA:Diacylglycerol Acyltransferases 1 and 2 in Triacylglycerol Synthesis and Secretion in Primary Hepatocytes 2015).
$\ce{acyl-CoA + 1,2-diacyl-sn-glycérol }$ $\leftrightharpoons$ $\ce{CoA + triacyl-sn-glycérol}$
Les deux enzymes DGAT sont un exemple d'évolution convergente au niveau biochimique : elles catalysent la même réaction biochimique, mais sont distinctes par leurs structures, leurs préférences en matière de substrat, leurs localisations subcellulaires et leurs rôles physiologiques (The triglyceride synthesis enzymes DGAT1 and DGAT2 have distinct and overlapping functions in adipocytes 2019).
1. DGAT1 est retrouvé le plus souvent dans le réticulum endoplasmique (RE) des entérocytes, mais aussi chez l'homme dans le foie et les glandes mammaires (Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase-1 2020).
- DGAT1, sous forme de dimères ou de tétramères, possèdent de multiples domaines transmembranaires, i.e. le protomère possède neuf hélices transmembranaires et huit d'entre elles forment un pli structurel conservé qui forme le le pli MBOAT (Membrane Bound O-AcylTransferases).
- DGAT1 peut estérifier une variété de substrats, outre le diacylglycérol, le rétinol, le monoacylglycérol et les alcools à longue chaîne, bien que la synthèse de TG semble être sa fonction prédominante.
- DGAT1 joue un rôle important dans la détoxification des excès de lipides absorbés de l'extérieur de la cellule.
Les souris knock-out DGAT1 sont viables, ont de la graisse corporelle, mais sont maigres et résistantes à l'obésité induite par l'alimentation, au diabète et à la stéatose hépatique et vivent en moyenne ∼25 % plus longtemps que les souris témoins (Deficiency of the lipid synthesis enzyme, DGAT1, extends longevity in mice 2012).
2. DGAT2 est localisée dans les cellules hépatiques, adipeuses et cutanées, qui est l'enzyme majeure pour la synthèse des triglycérides à partir de substrats d'acides gras issus de la lipogenèse de novo (Diacylglycerol acyltransferase 2 links glucose utilization to fatty acid oxidation in the brown adipocytes 2017).
- Contrairement à DGAT1, DGAT2 possèderait une séquence hydrophobe en épingle à cheveux qui s'ntègre dans la bicouche du RE, mais la structure n'est pas encore révélée (Triacylglycerol Synthesis Enzymes Mediate Lipid Droplet Growth by Relocalizing from the ER to Lipid Droplets 2013).
- DGAT2 possèderait une séquence C-terminale de 17 résidus qui interagit avec la membrane des gouttelettes lipidiques et qui permet son transfert sur les LD (Diacylglycerol acyltransferase-2 contains a c-terminal sequence that interacts with lipid droplets 2018).
Les souris knock-out DGAT2 meurent peu après la naissance en grande partie à cause d'un défaut lipidique de la peau altérant sa barrière. Ces souris manquent également presque complètement de TG.
3. Ces triglycérides sont livrés aux VLDL (lipoprotéines de très basse densité) pour être transportés dans le sang.
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