Acides nucléiques
ARN : types et fonctions
ARN non codants régulateurs de l’expression génique
2. Régulation indépendante de l’interférence par l’ARN
lncRNA, circRNA et riboswitch

Ces ARN non codants participent également à la régulation de l’expression génique par des mécanismes souvent plus structuraux ou transcriptionnels.

1. Ils comprennent notamment :

• les ARN longs non codants (lncRNA), qui interviennent dans la régulation transcriptionnelle, l’organisation de la chromatine, la structuration nucléaire ou le contrôle post-transcriptionnel,
• les ARN circulaires (circRNA), ARN circulaires pouvant agir comme régulateurs, éponges à miRNA ou, plus rarement, comme matrices traduites,
• les riboswitch, structures régulatrices présentes principalement dans certains ARN messagers bactériens, capables de modifier la conformation de l’ARN en réponse à la liaison directe d’un métabolite, contrôlant ainsi la transcription, la traduction ou la stabilité de l’ARN.

2. Ces petits ARN régulateurs agissent au sein de complexes effecteurs qui utilisent l’appariement de bases pour reconnaître des ARN cibles et provoquer leur dégradation ou leur inhibition traductionnelle.

ARN longs non codants (long non coding RNA)

Les ARN longs non codants (lncRNA) constituent une classe hétérogène d’ARN régulateurs caractérisés par une longueur généralement supérieure à 200 nucléotides et par l’absence de cadre de lecture fonctionnel (ORF) permettant la synthèse d’une protéine (Evolution and Functions of Long Noncoding RNAs 2009).

• La majorité des lncRNA est transcrite par l’ARN polymérase II et présente des caractéristiques similaires aux ARN messager (ARNm), notamment une coiffe en 5′, un épissage et souvent une queue poly(A).
• Malgré ces similitudes structurales, ces ARN ne sont pas traduits et exercent essentiellement des fonctions de régulation de l’expression génique.

Les lncRNA participent à la régulation de l’expression génique par plusieurs mécanismes moléculaires reposant sur leur capacité à interagir avec l’ADN, les ARN et de nombreuses protéines régulatrices.

Remarque : certains ARN nucléaires, désignés comme Chromatin-Associated RNAs (caRNA), restent étroitement associés à la chromatine et participent à son organisation tridimensionnelle et au recrutement de complexes régulateurs impliqués dans la régulation de l’expression génique

Ils correspondent :

• le plus souvent à des lncRNA, comme Xist, HOTAIR ou NEAT1,
• à des ARN naissants encore liés à leur locus de transcription,
• à des ARN issus de séquences répétitives.

1. L’un des principaux modes d’action des lncRNA repose sur leur capacité à servir de plateformes moléculaires permettant l’assemblage de complexes ribonucléoprotéiques régulateurs.

a. La structure secondaire et tertiaire de ces ARN crée des surfaces d’interaction capables de lier simultanément plusieurs protéines régulatrices.

Cette propriété permet aux lncRNA d’agir comme molécules d’échafaudage qui rapprochent des enzymes de modification de la chromatine, des facteurs de transcription ou des complexes de remodelage nucléosomique, facilitant ainsi leur action coordonnée sur des régions génomiques spécifiques.

b. Un exemple classique est le lncRNA HOTAIR, transcrit du locus HOXC (Structural and Functional Differences in the Long Non-Coding RNA Hotair in Mouse and Human 2011).

• Ce lncRNA agit comme plateforme moléculaire en recrutant simultanément le complexe PRC2, responsable de la triméthylation de l’histone H3 sur la lysine 27 (H3K27me3), et la déméthylase LSD1 qui enlève la méthylation activatrice H3K4me2 (Role of the long non-coding RNA HOTAIR in hepatocellular carcinoma 2017).
• L’action combinée de ces deux enzymes établit un état chromatinien répressif qui conduit au silencing transcriptionnel de gènes du locus HOXD (Long noncoding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis 2010)

2. Certains lncRNA agissent également comme molécules guides capables de cibler ces complexes régulateurs vers des loci chromosomiques précis (Unleashing XIST from X-chromosome inactivation 2025).

a. L’appariement direct avec des séquences d’ADN ou l’interaction avec des protéines associées à la chromatine permet de positionner les complexes enzymatiques sur des promoteurs ou de domaines nucléaires particuliers.

Cette localisation spécifique entraîne alors l’établissement de marques épigénétiques, telles que la méthylation de l’ADN ou des modifications post-traductionnelles des histones (code des histones), qui modulent l’accessibilité de la chromatine et contrôlent l’activité transcriptionnelle des gènes.

b. Le lncRNA Xist (X-inactive specific transcript) est l’un des exemples les mieux caractérisés de lncRNA régulateur de la chromatine, composée de plusieurs régions répétées capables de recruter des partenaires protéiques distincts, montrant ainsi comment un même ARN peut coordonner différentes étapes du silencing chromatinien (Unleashing XIST from X-chromosome inactivation 2025).

• Ce long ARN est transcrit à partir du centre d’inactivation du chromosome X (X-inactivation center, XIC) et reste et reste majoritairement associé au chromosome dont il est issu.
• En s’accumulant progressivement le long de ce chromosome, Xist recrute plusieurs complexes de répression chromatinienne, notamment les complexes Polycomb PRC1 et PRC2, ce qui conduit à l’établissement d’un état hétérochromatien stable et à l’inactivation transcriptionnelle de la majorité des gènes portés par ce chromosome chez les mammifères placentaires (Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation 2002)

3. Les lncRNA peuvent également intervenir dans l’organisation tridimensionnelle du génome.

• 

  En interagissant simultanément avec plusieurs régions chromosomiques ou avec des protéines structurales de la chromatine, ces ARN contribuent à la formation de domaines nucléaires fonctionnels et à la stabilisation d’interactions entre régions génomiques distantes, favorisant ainsi la régulation coordonnée de groupes de gènes au sein du noyau.
• Un exemple bien caractérisé est le lncRNA NEAT1, qui constitue un élément structural essentiel des paraspeckles, des des condensats ribonucléoprotéiques nucléaires impliqués dans la rétention nucléaire, le stockage et la régulation post-transcriptionnelle de certains ARN messagers (organisation structurale et composition moléculaire)

4. Enfin, certains lncRNA exercent leurs fonctions au niveau post-transcriptionnel en interagissant directement avec d’autres ARN.

a. Ces interactions peuvent modifier la stabilité, la localisation ou la traduction des ARN messagers, notamment en modulant l’accès de protéines régulatrices ou de microARN à leurs cibles.

En contenant plusieurs sites de liaison pour un même microARN, ces lncRNA peuvent agir comme " éponges " moléculaires (sponge) et limiter l’interaction de ces microARN avec leurs ARN messagers cibles.

b. Par exemple, le lncRNA linc-MD1 agit comme ARN compétiteur endogène en séquestrant les microARN miR-133 et miR-135, ce qui libère l’expression de plusieurs ARN messagers codant des facteurs de transcription impliqués dans la différenciation musculaire (A long noncoding RNA controls muscle differentiation by functioning as a competing endogenous RNA 2011).

ARN circulaires (circRNA)

Les ARN circulaires (circRNA) constituent une classe particulière d’ARN non codants caractérisés par une structure covalente fermée dépourvue d’extrémités 5′ et 3′ libres.

Structure et biogenèse des circRNA

1. Cette conformation résulte d’un mécanisme d’épissage non canonique appelé rétro-épissage (back-splicing), dans lequel un site donneur d’épissage en aval est relié à un site accepteur situé en amont, formant ainsi une molécule circulaire stablestable et une jonction caractéristique appelée jonction de rétro-épissage (back-splice junction).

a. Les circRNA sont générés principalement à partir de transcrits pré-ARNm et peuvent contenir un ou plusieurs exons, parfois associés à des introns retenus (Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats 2013).

• La circularisation est souvent favorisée par des séquences répétées complémentaires présentes dans les introns flanquants, qui rapprochent les sites d’épissage et facilitent la formation de la boucle d’ARN. Chez l’humain, des éléments répétitifs de type ALU participent fréquemment à ce rapprochement des séquences impliquées dans le rétro-épissage (Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats 2013).

b. La formation d’un circRNA résulte d’un rétro-épissage utilisant les mêmes sites d’épissage que ceux impliqués dans la production de l’ARNm linéaire.

Lorsqu’un exon est engagé dans un rétro-épissage pour former un circRNA, il n’est plus incorporé dans l’ARNm linéaire correspondant, ce qui peut modifier la proportion relative de transcrits linéaires et circulaires produits à partir du même gène.

2. L’absence d’extrémités libres rend les circRNA particulièrement résistants aux exonucléases, ce qui leur confère une stabilité moléculaire élevée dans les cellules.

• Cette stabilité explique leur accumulation dans certains tissus, notamment dans les neurones, où de nombreux circRNA présentent une expression spécifique du développement et du type cellulaire.
• Néanmoins, ces ARN peuvent être éliminés par différents mécanismes cellulaires, notamment par l’action d’endoribonucléases ou par des processus impliquant des microARN ( dégradation des ARNm).

3. Selon leur origine dans le transcrit pré-ARNm, on distingue trois types principaux de circRNA.

a. Les ecircRNA (exonic circRNA) sont composés uniquement d’exons provenant du transcrit pré-ARNm.

Ils constituent la forme la plus abondante de circRNA et sont localisés principalement dans le cytoplasme, où ils participent souvent à des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle.

b. Les EIciRNA (exon-intron circRNA) contiennent à la fois des exons et des introns.

Contrairement aux ecircRNA, ils sont majoritairement localisés dans le noyau et peuvent participer à la régulation transcriptionnelle du gène dont ils sont issus.

c. Les ciRNA dérivent exclusivement d’introns issus du processus d’épissage.

Ils restent généralement dans le noyau et peuvent interagir avec l’ARN polymérase II pour moduler la transcription du gène parental.

Fonctions des circRNA

Les circRNA peuvent intervenir dans plusieurs mécanismes de régulation de l’expression génique (Insights into the multifaceted role of circular RNAs: implications for Parkinson’s disease pathogenesis and diagnosis 2022).

1. Certains circRNA agissent comme ARN compétiteurs endogènes capables de séquestrer des microARN (miRNA), i.e. miRNA sponge, limitant ainsi leur interaction avec leurs ARN messager (ARNm) cibles et modulant la répression post-transcriptionnelle exercée par ces petits ARN régulateurs.

Un exemple bien caractérisé est le circRNA CDR1as (ciRS-7), qui contient de nombreux sites de liaison pour miR-7, modulant l’activité régulatrice de ce microARN sur ses gènes cibles (The emerging role of circular RNAs in neuropsychiatric disorders 2025).

• Ce circRNA est particulièrement abondant dans le cerveau, notamment dans les neurones, où l’axe CDR1as–miR-7 participe à la régulation de gènes impliqués dans la plasticité synaptique et le fonctionnement neuronal (The history and function of a circular RNA 2026).
• Des altérations de ce réseau régulateur ont été associées à plusieurs troubles neurologiques et psychiatriques, ce qui souligne l’importance potentielle des circRNA dans la régulation des fonctions cérébrales et dans certaines pathologies neuropsychiatriques (Circular RNAs in neurological conditions - computational identification, functional validation, and potential clinical applications 2025 et Insights into the multifaceted role of circular RNAs: implications for Parkinson’s disease pathogenesis and diagnosis 2022).

2. Bien que les circRNA soient généralement considérés comme des ARN non codants (ncRNA), certaines molécules peuvent être traduites dans des conditions particulières.

a. Ils peuvent contenir des éléments d’initiation de la traduction indépendants de la coiffe 5', tels que des des structures de type IRES (Internal Ribosome Entry Site) ou certaines modifications comme m⁶A, permettant le recrutement du ribosome.

Ces ARN peuvent ainsi contenir de courts cadres de lecture ouverts (ORF) capables de produire de petits peptides, mais ces événements de traduction restent rares et la grande majorité des protéines cellulaires est synthétisée à partir des ARN messager (ARNm).

b. Un exemple bien caractérisé est le circRNA circ-ZNF609, qui contient un cadre de lecture ouvert fonctionnel et peut être traduit de manière dépendante d’un élément IRES pour produire un peptide impliqué dans la régulation de la prolifération des myoblastes (Circular RNA circ-ZNF609 can be translated and functions in myogenesis 2016).

3. Certains circRNA, notamment ceux localisés dans le noyau, peuvent participer à la régulation transcriptionnelle du gène dont ils sont issus en interagissant avec l’ARN polymérase II ou avec des composants du spliceosome.

• Dans certains cas, ils peuvent également influencer l’épissage alternatif des transcrits correspondants, contribuant ainsi à la régulation de l’expression génique de leur gène parental.
• Un exemple bien caractérisé est le circRNA circEIF3J et circPAIP2, qui peuvent interagir avec le snARN U1 et l’ARN polymérase II pour stimuler la transcription du gène dont ils sont issus (Exon–intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus 2015).

4. D’autres circRNA peuvent interagir avec des protéines de liaison à l’ARN (RNA-binding proteins, RBP) et moduler leur activité, leur stabilité ou leur localisation cellulaire.

a. Ces interactions peuvent :

• agir comme plateformes moléculaires favorisant l’assemblage de complexes ribonucléoprotéiques,
• ou, au contraire, séquestrer certaines protéines régulatrices et limiter leur interaction avec d’autres ARN cibles.

b. Par exemple, le circRNA circMbl dérivé du gène muscleblind (MBL) peut lier la protéine MBL et moduler son activité (Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency 2013).

5. Certains circRNA peuvent agir comme plateformes protéiques en recrutant simultanément plusieurs protéines régulatrices.

• Cette fonction d’échafaudage moléculaire favorise l’assemblage de complexes ribonucléoprotéiques et peut rapprocher des enzymes, des facteurs de régulation ou des protéines de signalisation qui agissent ensuite de manière coordonnée.
• Un exemple est fourni par le circRNA circ-Foxo3, qui peut simultanément lier plusieurs protéines régulatrices telles que le complexe cycline E/CDK2 et p21, formant un complexe qui limite la progression du cycle cellulaire lors du checkpoint G1/S (The circular RNA circ-Foxo3 binds to p21 and CDK2 and inhibits cell cycle progression 2016).

Riboswitch

Les riboswitch sont des éléments structuraux d’ARN localisés le plus souvent dans la région 5′ non traduite (5'UTR) des ARN messagers (ARNm), capables de lier directement de petites molécules métaboliques sans intermédiaire protéique.

1. Ils sont constitués de deux domaines fonctionnels :

• un domaine aptamère, i.e. région d’ARN de 30 à 100 nucléotides, qui adopte une structure tridimensionnelle spécifique permettant la reconnaissance et la liaison sélective du ligand (vitamines, nucléotides, acides aminés, ions) avec une forte affinité et une grande spécificité (Structural Biology for the Molecular Insight between Aptamers and Target Proteins 2021),
• une plateforme d’expression, dont la conformation dépend de la liaison du ligand au domaine aptamère et qui contrôle l’expression du gène.

2. La fixation du ligand stabilise une conformation particulière de l’ARN qui modifie l’organisation de structures secondaires en compétition, entraînant une régulation de l’expression génique selon plusieurs mécanismes :

• formation d’une structure terminatrice transcriptionnelle ou anti-terminatrice, contrôlant la poursuite de la transcription,
• séquestration ou exposition du site de liaison du ribosome contrôlant l’initiation de la traduction,
• modification de la stabilité de l’ARNm, influençant sa dégradation.

3. Les riboswitch sont particulièrement abondants chez les procaryotes, où ils assurent un contrôle rapide et autonome de l’expression des voies métaboliques, mais des exemples fonctionnels existent également chez les eucaryotes, notamment dans la régulation de l’épissage ou de la stabilité des ARN.

Les riboswitch les plus étudiés correspondent à des systèmes répondant à des métabolites essentiels, parmi lesquels :

• les riboswitch à thiamine pyrophosphate (TPP), qui régulent les gènes impliqués dans le métabolisme de la vitamine B1 (thiamine) en modulant la transcription ou la traduction en fonction de la concentration intracellulaire de TPP,
• les riboswitch à flavine mononucléotide (FMN), qui contrôlent l’expression des gènes de biosynthèse de la vitamine B₂ (riboflavine), en réponse aux niveaux cellulaires de FMN,
• les riboswitch à adénine, qui ajustent l’expression des gènes du métabolisme des purines en fonction de la disponibilité de l’adénine,
• les riboswitch à guanine, qui régulent les voies métaboliques des purines en réponse à la concentration en guanine, souvent de manière opposée aux riboswitches à adénine,
• les riboswitch à S-adénosyl méthionine (SAM), qui contrôlent l’expression de gènes impliqués dans les réactions de méthylation en fonction des niveaux de SAM,
• les riboswitch à glycine, qui régulent les gènes du métabolisme de la glycine, souvent via un mécanisme coopératif impliquant deux domaines aptamères,
• les riboswitch à lysine, qui régulent les gènes impliqués dans la biosynthèse, le transport ou le métabolisme de la lysine en réponse à la concentration intracellulaire de cet acide aminé

Autres ARN fonctionnels