Acides nucléiques
ARN : types et fonctions
Autres ARN fonctionnels
Ribozymes et ARN extracellulaires

Les ARN fonctionnels ne se limitent pas aux ARN impliqués dans la traduction, la maturation des ARN ou la régulation de l’expression génique.

Ces ARN spécialisés illustrent la diversité structurale et fonctionnelle des acides ribonucléiques dans les systèmes biologiques.

Ribozymes

Les ribozymes, découverts au début des années 1980, dont le nom est formé à partir des mots " acide ribonucléique " et " enzyme ", sont des molécules d’ARN capables de catalyser des réactions chimiques de manière analogue aux enzymes protéiques.

• En effet, certaines molécules d’ARN peuvent se replier en structures tridimensionnelles compactes créant des cavités capables de fixer des ligands ou des substrats.
• Ces architectures, illustrées par différents types de ribozymes tels que les ribozymes hammerhead (tête de marteau), hairpin (épingle à cheveux) ou le leadzyme, positionnent de manière précise des nucléotides réactifs ainsi que des ions métalliques nécessaires à la catalyse

Remarque : le leadzyme est un petit ribozyme expérimental dépendant de l’ion Pb⁺⁺ utilisé comme modèle pour étudier les mécanismes catalytiques de l’ARN.

La plupart des ribozymes connus catalysent des réactions impliquant le clivage ou la ligation de liaisons phosphodiester dans les molécules d’ARN qui interviennent notamment dans des processus de maturation des ARN (RNA processing).

1. Les introns auto-épissables constituent l’un des exemples les mieux caractérisés de ribozymes.

• Les introns du groupe I réalisent leur excision grâce à une réaction de transestérification initiée par l’attaque nucléophile d’une molécule de guanosine libre sur la liaison phosphodiester au site d’épissage.
• Les introns du groupe II utilisent un mécanisme différent impliquant le groupement 2′-OH d’une adénosine interne, conduisant à la formation d’une structure intermédiaire en lasso (lariat).

Ces mécanismes catalytiques illustrent la capacité de certaines séquences d’ARN à réaliser des réactions d’épissage sans intervention catalytique directe de protéines.

2. D’autres ribozymes participent à la maturation de certains ARN cellulaires, comme la RNase P, un complexe ribonucléoprotéique responsable du clivage de l’extrémité 5′ des pré-ARNt (clivage des pré-ARNt).

Remarque : plusieurs petits ribozymes naturels réalisent des réactions d’auto-clivage au sein de certaines molécules d’ARN.

• Parmi eux figurent les ribozymes hammerhead, hairpin ou encore le ribozyme du virus de l’hépatite delta (HDV), qui catalysent le clivage spécifique de leur propre ARN.
• Ces ribozymes interviennent notamment dans la maturation ou la réplication de certains ARN viraux ou satellites, ces derniers correspondant à de petits ARN dépendant d’un virus auxiliaire pour leur cycle de réplication.

3. La découverte des ribozymes a également conduit à l’identification d’activités catalytiques dans des ARN fondamentaux de la cellule.

Le centre peptidyl-transférase (PTC, Peptidyl Transferase Center) de la grande sous-unité du ribosome, porté par l’ARNr 28S chez les eucaryotes et par l’ARNr 23S de la sous-unité 50S chez les bactéries, responsable de la formation de la liaison peptidique lors de la traduction, est constitué d’ARN ribosomique et fonctionne comme une peptidyl-transférase ribozymique, confirmant le rôle central de l’ARN dans certaines réactions biologiques essentielles.

Cette hypothèse suggère que les ribozymes pourraient représenter des vestiges de ces systèmes moléculaires ancestraux dans les cellules actuelles.

ARN extracellulaires

Les ARN extracellulaires (exRNA) correspondent à des molécules d’ARN présentes en dehors des cellules, détectées notamment dans les fluides biologiques tels que le plasma sanguin, la salive, l’urine ou le liquide cérébrospinal.

Ces ARN proviennent de différentes classes d’ARN cellulaires, notamment des microARN (miRNA), des fragments d’ARN messager (ARNm), des ARN longs non codants (lncRNA) ou des ARN circulaires (circRNA), qui sont libérés par les cellules sous forme libre ou associés à des complexes protéiques et à des vésicules extracellulaires telles que les exosomes et les microvésicules.

Protection et transport des exRNA

Les ARN extracellulaires circulent rarement sous forme totalement libre dans les fluides biologiques, car ils sont rapidement dégradés par les ribonucléases (RNases) extracellulaires présentes dans ces milieux.

1. Leur stabilité repose principalement sur leur association à différents systèmes de protection, notamment :

• des protéines liant les ARN, telles que les protéines Argonaute associées aux microARN (miRNA),
• des lipoprotéines plasmatiques comme les HDL (High Density Lipoproteins),
• des vésicules extracellulaires délimitées par une membrane lipidique.

2. Les principales vésicules impliquées dans le transport des exRNA comprennent :

• les exosomes, issus de la fusion des corps multivésiculaires avec la membrane plasmique,
• les vésicules, générées par exocytose, évagination puis bourgeonnement direct de la membrane plasmique,
• les corps apoptotiques libérés lors de la mort cellulaire.

Remarque : les exosomes du système endomembranaire, petites vésicules extracellulaires impliquées dans la communication intercellulaire, ne doivent pas être confondus avec le complexe de l’exosome impliqué dans la maturation, la surveillance et la dégradation des ARN .

Communication intercellulaire

1. Les ARN extracellulaires peuvent être captés par d’autres cellules via :

• la fusion membranaire,
• l'endocytose,
• l'interaction avec des récepteurs membranaires.

2. Une fois internalisés, certains exRNA peuvent moduler l’expression génique, la traduction ou certaines voies de signalisation dans les cellules réceptrices.

• Les microARN (miRNA) extracellulaires transférés par des exosomes peuvent par exemple réprimer la traduction ou favoriser la dégradation de certains ARN messager (ARNm) cibles dans les cellules receveuses, comme le miR-21 ou le miR-155 impliqués dans des mécanismes inflammatoires et tumoraux.
• Des ARN longs non codants (lncRNA) extracellulaires peuvent également modifier l’activité transcriptionnelle ou l’état épigénétique des cellules cibles, tandis que certains ARN circulaires (circRNA) transférés entre cellules peuvent agir comme miRNA sponge et moduler indirectement l’expression de différents gènes régulateurs. Dans certains contextes tumoraux, des exRNA libérés par les cellules cancéreuses participent ainsi à la reprogrammation du microenvironnement tumoral, à l’angiogenèse ou à la modulation de la réponse immunitaire.

Biomarqueurs

En raison de leur stabilité dans les fluides biologiques et de leur libération lors de nombreux processus physiopathologiques, les exRNA font l’objet d’études comme biomarqueurs potentiels dans :

• les cancers, avec par exemple certains miRNA circulants, miR-21 et miR-141 étudiés respectivement dans le cancer du sein et le cancer de la prostate,
• les maladies neurodégénératives, notamment le miR-34a et certains exosomes neuronaux associés à la maladie d’Alzheimer ou à la maladie de Parkinson,
• les maladies cardiovasculaires, comme le miR-1-3p et le miR-133a libérés lors de lésions myocardiques ou d’infarctus du myocarde,
• les infections virales, avec par exemple des ARN du SARS-CoV-2 ou certains profils de miRNA circulants détectés lors de la COVID-19,
• certaines maladies inflammatoires, comme le miR-155 circulant associé à plusieurs pathologies inflammatoires et auto-immunes.

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