Système endo-lysosomal
Endosomes de recyclage : autres voies

Les endosomes de recyclage sont généralement enrichis en :

• en petites GTPases Rab, i.e. en particulier Rab11 et Rab8, mais aussi bien d'autres,
• en petite GTPase Arf6,
• en protéines EHD (EH domain-containing protein) et/ou MICAL-L1 (Molecules Interacting with CasL-like 1).

Rab8 ou/et Rab11 ?

Les endosomes de recyclage délimités par Rab11a ou Rab8a utilisent donc des mécanismes distincts pour leur régulation dynamique, mais est-ce que les voies de recyclage sont distinctes ou sont intégrées dans des systèmes plus généraux ?

1. Les voies Rab8a et Rab11a semblent être distinctes, i.e. les vésicules contenant Rab11a étant séparées des membranes contenant Rab8a (Myosin Vb Interacts with Rab8a on a Tubular Network Containing EHD1 and EHD3 2013).

2. Toutefois, Rab8a et Rab11a interagissent toutes les deux avec :

• la myosine VA et et la myosine Vb (Identification and characterization of multiple novel Rab-myosin Va interactions 2013), i.e. les sites de liaison dans la myosine Vb sont différents, mais on ne sait pas si Rab11a et Rab8a peuvent s'y lier,
• le GEF (Guanine nucleotide exchange factor) de Rab8, Rabin8 (Coordination of Rab8 and Rab11 in primary ciliogenesis 2010)

Les rôles de Rab8a et Rab11a peuvent probablement s'étendre au-delà du système de recyclage comme pour la formation de la lumière des endosomes et la formation du cil primaire (Recycling endosomes 2016).

La coordination de Rab8a et Rab11a avec Rabin8 est nécessaire pour la formation initiale de la lumière des endosomes (A molecular network for de novo generation of the apical surface and lumen 2010), mais la formation de la lumière est également régulée par leurs interactions avec la myosine Vb (Rab GTPase–Myo5B complexes control membrane recycling and epithelial polarization 2011).

3. On ne sait pas encore si les protéines Rab peuvent occuper des parties des mêmes compartiments membranaires ou sont présentes sur des membranes séparées : ces membranes se juxtaposent pendant le transport le long des microtubules ou se rassemblent dans des régions " surpeuplées " dans l'espace péricentriolaire ou dans des extensions cellulaires ?

GAP de Arf6 : ACAP1 et ACAP2

Les GAP (GTPase-Activating Protein) qui stimulent les petites GTPases Arf (ADP-ribosylation factor) jouent un rôle dans le recyclage endosomal (Mechanistic Insights into Regulated Cargo Binding by ACAP1 Protein 2012).

• ACAP2 est régulé par Rab35 ( modèle de trafic endosomal des cargos A et B).
• ACAP1 est régulateur, mais aussi effecteur d'Arf6.

1. ACAP1 (ArfGAP with Coiled-coil, Ankyrin repeat, and PH domains protein 1) est une GAP d'Arf6 dont la phosphorylation par Akt améliore sa liaison au cargo (Phosphorylation of ACAP1 by Akt Regulates the Stimulation-Dependent Recycling of Integrin β1 to Control Cell Migration 2005).

Outre son rôle traditionnel de régulateur de l'Arf6, ACAP1 agit également comme effecteur de l'Arf6, i.e. comme une protéine d'enveloppe, qui déforme la membrane endosomale pour générer des transporteurs pour le recyclage vers la membrane plasmique (ACAP1 Promotes Endocytic Recycling by Recognizing Recycling Sorting Signals 2004).

Ses répétitions d'ankyrine enroulée et son domaine PH reconnaît des séquences dans les queues cytoplasmiques :

• du récepteur de la transferrine (TfR),
• de GLUT4,
• des intégrines pour diriger ces protéines vers des voies de recyclage.

2. ACAP1 forme un réseau protéique particulier (ACAP1 assembles into an unusual protein lattice for membrane deformation through multiple stages 2019).

• ACAP1 possède également un domaine BAR et le tandem BAR-PH d'ACAP1 (ACAP1^BAR-PH) est la portion minimale d'ACAP1 suffisante pour la déformation de la membrane.
• Plutôt que son domaine BAR, le principal facteur de déformation membranaire pour ACAP1 est son domaine PH (A PH Domain in ACAP1 Possesses Key Features of the BAR Domain in Promoting Membrane Curvature 2014). Une boucle dans le domaine PH s'insère probablement dans la membrane pour conférer une courbure.

Autres voies

Rab10

Rab10 est un composant des endosomes tubulaires (Rab10 regulates tubular endosome formation through KIF13A and KIF13B motors 2019).

• Rab10 semble, au moins en partie, être colocalisé dans les endosomes de recyclage contenant MICAL-L1.
• Les kinésines-3 (KIF13A/B) interviennent dans leur extension/biogenèse.

1. MICAL-L1 et Rab10 peuvent interagir directement et ils semblent faire partie des mêmes structures, i.e. soit les endosomes précoces, soit l'ERC (Endocytic Recycling Compartment) impliquées dans le recyclage de divers récepteurs vers la membrane plasmique (Large Scale Screening for Novel Rab Effectors Reveals Unexpected Broad Rab Binding Specificity 2008).

2. Les endosomes de recyclage sont enrichis à la fois en acide phosphatidique (PA), recrutement de MICAL-L1, et en PI(4,5)P2 ou PIP2, qui recrute Rab10 et son effecteur EHBP1 (The mechanism of activation of the actin binding protein EHBP1 by Rab8 family members 2020).

Rab10 relie probablement l'endosome précoce aux protéines motrices et au réseau de microtubules.

Remarque : la croissance des neurites dans les cellules PC12 fait intervenir plusieurs Rab dans différentes populations d'endosomes de recyclage, i.e. Rab8 pour un type, Rab10 et Rab11 pour un autre (Rabin8 regulates neurite outgrowth in both GEF activity–dependent and –independent manners 2016).

Rab22a

1. Rab22a joue un rôle important dans le recyclage endocytaire :

• dans l'endocytose indépendante de la clathrine ou CIE (Rab22a Regulates the Recycling of Membrane Proteins Internalized Independently of Clathrin 2004),

Rab22 participe avec Hook1 au recyclage des cargos de type A ( modèle de trafic endosomal des cargos A et B).

• dans le système immunitaire (Rab22a: A novel regulator of immune functions 2019).

Le KO de Rab22A provoque une réduction de la dynamique des endosomes de recyclage et une accumulation simultanée de cargos dans les endosomes précoces ou les lysosomes.

2. Rab22A forme un complexe avec BLOC-1, BLOC-2 et le moteur de la famille des kinésines-3 KIF13A sur les endosomes précoces pour générer des endosomes de recyclage pour la biogenèse des LRO (Lysosome-Related Organelles ou organites liés aux lysosomes) et l'homéostasie cellulaire (Rab22A recruits BLOC-1 and BLOC-2 to promote the biogenesis of recycling endosomes 2019).

Autres intervenants

1. D'autres voies existent comme :

• celle du rétromère (Retromer Guides STxB and CD8-M6PR from Early to Recycling Endosomes, EHD1 Guides STxB from Recycling Endosome to Golgi 2012)
• celle de Rab13 lors de l'endocytose du EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor - (MICAL-like1 mediates epidermal growth factor receptor endocytosis 2011),

2. En outre, toutes ces voies se chevauchent partiellement avec celle de Rab8/GRAF2 (GRAF2, WDR44, and MICAL1 mediate Rab8/10/11–dependent export of E-cadherin, MMP14, and CFTR ΔF508 2020).

• 

  Les protéines GRAF, GRAF1, GRAF2, GRAF3 et Oligophrénine 1 (OPHN1) ont une structure similaire à la syndapine 2, avec des domaines F-BAR et SH3, mais aussi un domaine PH et un domaine GAP (GTPase Activating Protein).
• Elles contrôlent des voies endocytaires et exocytaires ( revue dans l'article précédent).

3. D'autre part, le trafic des cargos de l'endosome de recyclage vers la membrane plasmique peut également se produire par shunt dans les voies d'autophagie qui conduisent à la dégradation ou au recyclage (Rab11 facilitates cross-talk between autophagy and endosomal pathway through regulation of Hook localization 2014 et ATG16L1 meets ATG9 in recycling endosomes Additional roles for the plasma membrane and endocytosis in autophagosome biogenesis 2014)

4. La rabénosyne 5 est considérée aussi comme un effecteur double pour Rab4 et Rab5 et interagit avec EHD1 et EHD3 ( déplétion de la rébénosyne 5).

5. Rab11-FIP2, un effecteur de la protéine Rab11 des endosomes précoces, se lie également à EHD1/EHD3 via ses motifs NPF, fournissant un autre lien entre les protéines Rab et EHD, et son interaction avec EHD3 semble être nécessaire pour le transport de récepteurs des endosomes précoces à l'ERC (Interactions between EHD Proteins and Rab11-FIP2: A Role for EHD3 in Early Endosomal Transport 2006).

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