Domaines protéiques
Domaine SH3 (Src Homology 3)

Il a été découvert dans l'oncoprotéine Src, d'où son nom.

Structure du domaine SH3

Les domaines SH3, hautement conservés, comprennent une soixantaine de résidus.

1. Le domaine SH3 canonique se présente sous forme de tonneau bêta (beta-barrel) qui se compose de :

• deux feuillets β antiparallèles étroitement serrés, composés de cinq ou six brins β,
• un lien qui contient des boucles courtes, i.e. RT, N-Src et distale.

2. La liaison canonique au domaine SH3 est effectuée par des protéines utilisant le motif consensus minimal PxxP, i.e.domaine PRD, P étant la proline, et implique la région entre la boucle RT et la boucle Src (The importance of being proline: the interaction of proline-rich motifs in signaling proteins with their cognate domains 2000).

a. Ce motif PxxP est logé par deux poches distinctes de liaison aux dipeptides xP sur la surface SH3.

• Les peptides contenant un motif PxxP pouvaient être attachés dans deux orientations opposées définies par le positionnement relatif d'un résidu chargé positivement, i.e. arginine (R) ou lysine (K), +xxPxxP ou xPxxPx+.

Exemples de SH3 de classe I
P-3 (N)	P-2	P-1	Po	P+1	P+2	P+3 (C)
+	x	x	P	x	x	P
R	A	L	P	P	L	P
R	P	P	P	P	T	P
K	P	L	P	P	T	P
Exemples de SH3 de classe II
P-3 (C)	P-2	P-1	Po	P+1	P+2	P+3 (N)
+	x	P	x	x	P	x
R	P	P	V	P	P	P
H	V	P	Q	P	P	P
R	P	P	V	A	P	G
L	G	A	T	Q	P	K

• Ce résidu positif interagit avec une troisième entité chargée négativement sur la surface de liaison aux peptides appelée poche de spécificité, comme, par exemple, Y1629, W1656 et P1669 de la myosine VII qui correspondent respectivement à Y90 (P3), W118 (P1) et P133 de Src (The SH3 domain of a M7 interacts with its C-terminal proline-rich region 2007).

b. La reconnaissance de ces motifs de liaison consensuel a permis de classer les domaines SH3 en classes I et II.

• Les ligands peptidiques de classe I se lient à la séquence consensus RxLPPxP, avec une préférence pour la proline dans les positions P0 et P3.
• les ligands de classe II se lient à la séquence consensus xPPLPxR dans l’orientation opposée, avec une préférence pour la proline dans les positions P-1 et P2.

3. Cependant, de nombreux peptides cibles de ces domaines SH3 sont des ligands atypiques.

Cette liaison implique des interactions moins courantes et fondamentalement différentes qui impliquent des surfaces entièrement différentes sur le domaine SH3 (The peroxisomal membrane protein Pex13p shows a novel mode of SH3 interaction 2000 et Novel recognition mode between Vav and Grb2 SH3 domains 2001).

a. Contrairement aux ligands canoniques basés sur le motif PxxP, les peptides contenant des motifs de liaison SH3 non consensuels :

• n’adoptent pas toujours une conformation hélicoïdale de polyproline de type II (PPII),
• peuvent ne pas occuper les deux poches de liaison xP du domaine SH3.

b. Une autre caractéristique des motifs non consensuels est leur utilisation extensive de contacts avec la surface SH3 qui contient généralement la poche de spécificité chargée négativement.

• Par rapport aux ponts salins définissant l’orientation fournie par la poche de spécificité lors de la liaison consensuelle de classee I et II, des ensembles élaborés de contacts avec des atomes de chaîne latérale à partir de plusieurs résidus dans des ligands non consensuels peuvent fournir une affinité et une spécificité supplémentaires significatives à ces interactions.
• Le rôle de ces contacts peut dominer sur ceux impliquant l’interface de poche de liaison xP du domaine SH3.

c. La surface SH3 qui contribue à ces interactions est formée par une incurvation peu profonde au-dessus des brins β3 et β4, flanqués de l'extrémité éloignée de la boucle brin β2/n-Src et de la pointe de la boucle RT, appelée zone de spécificité, différente de la poche de spécificité.

Rôles du domaine SH3

1. Le domaine SH3 est trouvé dans un grand nombre de protéines ( liste) impliquées dans différents processus cellulaires tels que :

• la signalisation intracellulaire,
• le trafic membranaire,
• l’organisation du cytosquelette,
• la réponse immunitaire.

2. Dans vetopsy.fr, le domaine SH3 se retrouve, entre autres, dans :

• les partenaires de la dynamine,
• les partenaires des synaptojanines,
• les GEF (Guanine nucleotide exchange factor),
• p85, la sous-unité régulatrice de la PI3KC de classe a,
• les nexines,
• l'endophiline,
• DNMBP (DYNamine Binding Protein ou Tuba),
• la cortactine,
• les myosines,
• les syndapines…

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