Trafic des lipoprotéines
Transport de l'intestin au foie
Voie entéro-hépatique exogène

Ces voies sont appelées différemment selon les auteurs.

1. La voie d'absorption des lipides au niveau des entérocytes peut se diviser en deux.

a. La voie entéro-hépatique, voie entéro-hépatique exogène ou même voie exogène, transporte les lipides exogènes vers le foie par les chylomicrons (CM) et ses remnants (CM-R).

b. La voie d'apport, voie endogène ou centrifuge transporte les lipides du foie vers les tissus périphériques par les VLDL (lipoprotéines de très basse densité), les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) et les LDL (lipoprotéines de basse densité).

Remarque : le terme voie d'apport peut aussi regrouper les deux voies qui ne contiennent que des lipoprotéines à apo-B.

2. La voie RCT (transport inverse du cholestérol) ou voie de retour des lipides ramène le cholestérol en excès des tissus périphériques vers le foie, i.e. transport centripète par les HDL (lipoprotéines de haute densité) :

• soit pour être éliminé sous forme de cholestérol libre ou après transformation en acides biliaires,
• soit pour être recyclé,
• soit pour être stocké sous forme de cholestérol estérifié (CE) dans des gouttelettes lipidiques cytoplasmiques (cLD, Lipid Droplets).

Transport de l'intestin au foie : voie entéro-hépatique exogène

La digestion des lipides s'effectue essentiellement dans l'intestin grêle par les lipases, en particulier, pancréatiques grâce à l'action des sels biliaires qui agissent comme agent émulsionnant.

Vue d'ensemble

Les chylomicrons des chylifères se retrouvent dans les canaux lymphatiques mésentériques et sont transportés vers le canal thoracique, seulement une heure après la consommation de graisse alimentaires ( sortie des chylomicrons).

Ils sont libérés dans la circulation au niveau de la veine sous-clavière gauche pour transporter les lipides jusqu'au foie.

1. Au cours de ce transit, an particulier dans les lymphatiques mésentériques, les chylomicrons acquièrent des apolipoprotéines dites interchangeables :

• apoC-II et apoE, provenant des HDL (lipoprotéines de haute densité),
• apoC-I, apoC-III et apoA-V.

Remarque : ils possèdent déjà dès leur formation l'apoB-48 et l'apoA-I.

2. Les chylomicrons transportent les triglycérides (TG) alimentaires vers le tissu adipeux et le muscle squelettique.

a. Parmi les différentes particules d'apo-B dans le plasma d'une personne normale, les particules de chylomicrons sont les plus grosses, de 75 à 1200 nm de diamètre, et les moins nombreuses.

b. Les particules de chylomicrons sont trop grosses pour pénétrer dans la paroi artérielle et ne sont donc pas athérogènes. Cependant, ils ne sont pas totalement anodins (A Comprehensive Update on the Chylomicronemia Syndrome 2020).

• Une pancréatite peut survenir suite à une augmentation marquée du nombre de particules de chylomicrons et du temps de séjour.
• Cependant, la chylomicronémie pathogène, qui provoque une hyperglycéridémie sévère, est relativement rare.

3a. Dans la circulation sanguine, les triglycérides (TG) des chylomicrons sont hydrolysés, par la LPL (LipoProtéine Lipase) liée aux cellules endothéliales, en acides gras (FA) et en monoglycérides (MG), les acides gras libres et le glycérol générés lors de la lipolyse sont utilisés par les tissus parenchymateux :

• soit pour apporter de l'énergie,
• soit pour être stockés dans des gouttelettes lipidiques (LD ou Lipid Droplet), en particulier dans les adipocytes.

La masse de cholestérol reste intacte.

3b. La lipolyse transforme les chylomicrons (CM) en remnants (CM-R), particules résiduelles, à taille plus petite et à plus grande courbure.

a. La LPL élimine des chylomicrons :

• la majeure partie de leurs triglycérides (TG),
• une partie de leur enveloppe, i.e. phospholipides (PL), cholestérol libre, apoA-I et apoC-II.

b. Les remnants peuvent donc posséder sur leur surface l'apoB, l'apoE, l'apoC-III et l'apoA-V.

4. Les remnants (CM-R) transportent le cholestérol alimentaire et les triglycérides qui restent dans leur noyau vers le foie et, chez les individus normaux, ceux-ci sont rapidement éliminés du plasma, i.e. dans les 3 à 4 heures suivant l'ingestion ( devenir des remants).

Contrairement aux CM, les CM-R peuvent pénétrer dans la paroi artérielle et sont donc athérogènes.

Remarque : les remnants peuvent provenir d'autres lipoprotéines ( classification des remnants).

Remnants

Classification des remnants

Les chylomicrons (CM) et les VLDL (lipoprotéines de très basse densité) sont riches en triglycérides (TG) et sont appelées TRL ou lipoprotéines riches en triglycérides.

Ces TRL sont métabolisées en particules plus petites et enrichies en cholestérol par la LPL (LipoProtéine Lipase) dans la circulation sanguine (A Test in Context: Lipid Profile, Fasting Versus Nonfasting 2017).

1. Ces particules partiellement lipolysées, connues sous le nom de RL, i.e. Remnant Lipoprotein ou remnants tout court (R), comprennent :

• les remnants de chylomicrons (CM-R),
• les remnants de VLDL (VLDL-R ou β-VLDL)
• les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire).

Remarque : certains auteurs n'englobent pas les IDL dans les remnants, d'autres emploient même ce terme pour les restes d'HDL (lipoprotéines de haute densité) après lipolyse.

2. Le RC (Remnant Cholestérol) a été défini comme la teneur en cholestérol des RL, y compris les sous-fractions plus denses de VLDL, les IDL à jeun, les CM-R à l'état post-prandial, ainsi que l'état de jeûne altéré chez les personnes atteintes d'hypertriglycéridémie (Remnant Lipoprotein Cholesterol and Incident Coronary Heart Disease: The Jackson Heart and Framingham Offspring Cohort Studies 2016).

Le RC représente une grande proportion du cholestérol total (CT).

• Une RC élevée a une association causale avec une inflammation de bas grade liée à un dysfonctionnement des cellules endothéliales et à une plaque instable d'athérosclérose (Elevated Remnant Cholesterol Causes Both Low-Grade Inflammation and Ischemic Heart Disease, Whereas Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol Causes Ischemic Heart Disease Without Inflammation 2013).
• Des niveaux élevés de RC étaient corrélés à une cardiopathie ischémique, à une incidence élevée d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs et à un risque élevé d'AVC ischémique, quels que soient les autres risques (Comparison of calculated remnant lipoprotein cholesterol levels with levels directly measured by nuclear magnetic resonance 2020).
• Le niveau de RC post-prandial a une association constante avec le risque de maladie coronarienne incidente (CAD).

Devenir des remnants

Les remnants sont captées par endocytose grâce à l'apoE :

• soit par les tissus périphériques, principalement le tissu adipeux, le coeur et le muscle squelettique,
• soit par le foie.

Clairance hépatique des remnants

1. Les remnants, que ce soient ceux qui proviennent des chylomicrons (CM) ou des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) pénètrent dans l'espace de Disse, i.e. espace périsinusoïdal entre les microvillosités des hépatocytes et des capillaires sinusoïdes fenêtrés et discontinus qui contient du plasma sanguin (The Space of Disse: The Liver Hub in Health and Disease 2021).

• 

  Ils sont captés par les protéoglycanes de sulfate d'héparane (HSPG).
• Leurs triglycérides (TG) sont encore davantage hydrolysés par HL (lipase hépatique) et LPL (LipoProtéine Lipase).

2. Les remnants sont captés par les hépatocytes principalement via leur liaison à trois membres de la famille LDLR :

• LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor),
• LRP1 (Lipoprotein Receptor-related Protein 1),
• SDC1 (syndécane-1), qui est un HSPG (Heparan Sulfate ProteoGlycan), en français protéoglycane à héparane sulfate.

Remarque : d'autres récepteurs pourraient être aussi utilisés comme VLDR, LRP1, LRP5, SR-BI, LSR (Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor), i.e. récepteur hépatique des lipoprotéines participant, entre autres, à la clairance des lipides en phase post prandiale.

3. Il semblerait que (The heparan sulfate proteoglycan grip on hyperlipidemia and atherosclerosis 2018) :

a. LDLR et LRP1 favoriseraient rapidement la liaison des TRL (lipoprotéines riches en triglycérides) de 30 à 60 nm de diamètre, enrichis en apoE et dépourvus d'apoC-III.

• LDLR reconnaîtrait l'apoB-100 et l'apoE via son domaine N-terminal.
• LRP1 reconnaîtrait l'apoE et LPL liée au TRL semble intervenir sur les remnants de chylomicrons plutôt que ceux des VLDL. LRP1 élimine aussi les particules via l'interaction avec l'apoA-V.

Remarque : l'apoC-III inhibe la lipolyse des TRL, mais aussi la clairance des remnants.

b. SDC1 élimine lentement préférentiellement les remnants des TRL d'un diamètre compris entre 20 et 40 nm enrichis en apoE, apoA-V et apoC-III.

L'interaction nécessite une liaison simultanée à apoE et apoA-V à l'héparane sulfate (HS), mais indépendante de l'apoB.

c. Ces différences entre les trois récepteurs pourrait signifier que SDC1 intervient dans la clairance des remnants dans des conditions post-prandiales ( fonctions de SDC1).

Sort des remnants endocytés

Les remnants suivent la voie classique, i.e. endosomes précoces/endosomes tardifs/lysosomes (Life in the lumen: The multivesicular endosome 2020).

L'apoE est recyclée via les endosomes de recyclage pour participer à la biogenèse des HDL, y compris celle contenant de l'apoA-I (Apolipoprotein E Recycling 2006).

Dégradation des constituants

1. Les lysosomes digèrent la particule quasi complètement, y compris l'apoB, pour :

a. hydrolyser, par la LAL ou LIPA (lipase lysosomale),

• une partie des triglycérides (TG) en acides gras,
• les esters de cholestérol (CE) en cholestérol libre (FC),

b. produire des acides aminés.

2. Certains constituant comme les triglycérides et le cholestérol libre sortent des lysosomes.

Du foie vers les tissus périphériques : voie d'apport ou endogène