Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
SR-B1 (Scavenger Receptor Class B type 1 ou SCARB1)
Vue d'ensemble et structure

Vue d'ensemble de SR-B1

1. SR-B1 est exprimé dans de nombreux tissus et types de cellules de mammifères (revue dans Scavenger Receptor class B type I (SR-BI): a versatile receptor with multiple functions and actions 2014) :

• les hépatocytes,
• les cellules stéroïdogènes et le placenta,
• mais aussi, dans une moindre mesure, les adipocytes, les macrophages, les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les cellules intestinales, les cellules rétiniennes et les kératinocytes cutanés.

2. SR-B1, par son domaine extracellulaire, se lie à de nombreux ligands :

• les HDL (lipoprotéines de haute densité), i.e. ligands primaires,
• les apolipoprotéines apoA-I et apoA-II,
• Les LDL (lipoprotéines de basse densité) acétylées et oxydées (oxLDL),
• les phospholipides (PL)
• l'amyloïde A sérique (SAA), apolipoprotéine associée aux HDL en réponse à des stimuli inflammatoires.

Structure de SR-B1

1. SR-B1 est une protéine transmembranaire de 509 résidus qui, comme CD36 ou LIMP-2 (Lysosomal Integral Membrane Protein-2), est composé de plusieurs domaines.

a. Comme la structure à haute résolution n'a pas encore été révélée, les chercheurs se sont appuyés sur des études de mutagenèse et sur la résolution des structures de CD36 ou LIMP-2 :

• Structure of LIMP-2 provides functional insights with implications for SR-BI and CD36 (2013),
• The structural basis for CD36 binding by the malaria parasite (2016).

b. Un modèle d'homologie de SR-B1 humain pleine longueur a été créé à l'aide de trRosetta, i.e. un algorythme pour la prédiction des structures protéiques

2. SR-B1 serait constitué de trois régions (SR-B1’s Next Top Model: Structural Perspectives on the Functions of the HDL Receptor 2022).

Domaine extracellulaire (ECD)

Le domaine extracellulaire (ECD) serait étendu, i.e. résidus 36-439.

1. Le domaine extracellulaire est composé d'un tonneau β antiparallèle central et des hélices α courtes périphériques, i.e. structure entrelacées reliées par des boucles qui confèrent probablement une flexibilité conformationnelle.

a. Un faisceau tri-hélicoïdal à l'apex est composé des résidus A144-N150, M153-L166 et P186-Y194.

• Les mutations M159E et T165E au sein de ce faisceau hélicoïdal de SR-B1 réduisent significativement la liaison aux HDL (lipoprotéines de haute densité).
• Un faisceau analogue à trois hélices a été identifié comme site principal de liaison du ligand dans CD36 et LIMP-2.

b. De nombreuses régions hydrophobes dans le domaine extracellulaire sont supposées importantes pour la fonction de SR-B1 (Extracellular hydrophobic regions in scavenger receptor BI play a key role in mediating HDL-cholesterol transport 2010).

c. De nombreux ponts disulfure intramoléculaires maintiennent probablement SR-B1 dans une conformation qui prend en charge le transport des HDL, i.e. C280/C334 et C321/C323.

2. La structure résolue des résidus 405–475 de SR-B1 qui comprend aussi le domaine transmembranaire C-terminal, montre (NMR Structure of the C-Terminal Transmembrane Domain of the HDL Receptor, SR-BI, and a Functionally Relevant Leucine Zipper Motif 2017) :

• un faisceau tri-hélicoïdal,
• une glissière à leucine (leucine zipper), i.e. L413-L427-L434-L448-L455, qui s'étend également dans le domaine transmembranaire C-terminal,
• de petites régions à hydrophobicité élevée, i.e. 409–415 et 434–438 qui suggèrent des régions potentielles d'interaction avec la membrane.

Cette structure contient aussi plusieurs prolines qui permettent un transport efficace du cholestérol (Proline residues in scavenger receptor-BI's C-terminal region support efficient cholesterol transport 2019). .

• Les mutations de P412, P438 et P459 altèrent l'association des HDL et l'absorption des esters de cholestérol.
• Les mutations de Pr412 ou P438 perturbent l'efflux de cholestérol.
• P438 pourrait servir de charnière pour une flexibilité accrue de la boucle extracellulaire,

Ces régions extracellulaires assuraient la coordination entre de nombreuses zones de SR-B1 et orientent le récepteur pour une liaison efficace du ligand et le transport du HDL-C, i.e. des mutations perturbent le fonctionnement de SR-B1.

3. SR-B1 contient neuf sites de N-glycosylation dont Asn102, 108, 173 et 330 (Identification of the N-Linked Glycosylation Sites on the High Density Lipoprotein (HDL) Receptor SR-BI and Assessment of Their Effects on HDL Binding and Selective Lipid Uptake 2003).

La glycosylation de N108 et N173 est nécessaire pour l'expression de surface de SR-B1.

Domaines transmembranaires (TMD)

Deux domaines transmembranaires α-hélicoïdaux, qui ancrent le domaine extracellulaire, sont courts :

• 

  le domaine transmembranaire N-terminal (N-TDM) comprend les résidus 13 à 25,
• le domaine transmembranaire C-terminal (C-TDM) comprend les résidus 440 à 462.

1. Des domaines de dimérisations, i.e. GxxxG, sont retrouvés dans les deux TDM, mais il semble que seul celui de N-TDM (G12-G15-G18-G25) est susceptible de l'initier, l'autre étant G420-G425.

2. La glissière à leucine (leucine zipper), i.e. L413-L427-L434-L448-L455, s'étend également dans la région extracellulaire (NMR Structure of the C-Terminal Transmembrane Domain of the HDL Receptor, SR-BI, and a Functionally Relevant Leucine Zipper Motif 2017).

• Des mutations dans cette région ne permettent plus de former des oligomères d'ordre supérieur, corrélées à l'incapacité de se lier aux HDL, d'assure l'absorption des HDL-CE et l'efflux de cholestérol.
• L'homo-oligomérisation du SR-B1 est entraînée par des interactions entre les C-TMD.

3. Les domaines transmembranaires de SR-B1 modulent les lipides de la membrane plasmique pour former des microdomaines (NMR Structure of the C-Terminal Transmembrane Domain of the HDL Receptor, SR-BI, and a Functionally Relevant Leucine Zipper Motif 2017)

• La mutation de nombreux résidus dans SR-B1, y compris des résidus dans le C-TMD, entraîne des changements dans la distribution du cholestérol, comme Q445 qui Q445semble être é comme un capteur de cholestérol membranaire (Scavenger Receptor Class B Type I Is a Plasma Membrane Cholesterol Sensor 2012).
• De plus, l'expression de SR-B1 enrichit la membrane en phospholipides qui ont des queues d'acyle plus longues et plus insaturées (Changes in Plasma Membrane Properties and Phosphatidylcholine Subspecies of Insect Sf9 Cells Due to Expression of Scavenger Receptor Class B, Type I, and CD36 2004).

Queues cytoplasmiques

1. Les extrémités N et C de SR-B1 sont intracytoplasmiques.

• 

  L'extrémité N-terminale, i.e. résidus 1-12, est courte et n'a pas d'utilité précise.
• L'extrémité C-terminale, i.e. résidus 463–509, est plus longue.

2. L'extrémité C-terminale semble agir dans la signalisation cellulaire (A role for the scavenger receptor, class B type I in high density lipoprotein dependent activation of cellular signaling pathways 2010) :

• la production d'oxyde nitrique, i.e.⁵⁰⁶EAKL⁵⁰⁹ de SR-B1, un domaine interagissant le domaine PDZ1 de PDZK1 I(n Vitro and in Vivo Analysis of the Binding of the C Terminus of the HDL Receptor Scavenger Receptor Class B, Type I (SR-BI), to the PDZ1 Domain of Its Adaptor Protein PDZK1 2010),
• la migration des cellules endothéliales (High-Density Lipoprotein Promotes Endothelial Cell Migration and Reendothelialization via Scavenger Receptor-B Type I 2005 et SR-B1 Drives Endothelial Cell LDL Transcytosis via DOCK4 to Promote Atherosclerosis 2019).

Remarque : SR-BII ou SR-B1.1, une isoforme de SR-B1 est pourvue d'une autre une autre extrémité C-terminale.

Fonctions de SR-B1