Transport des lipoprotéines
Du foie vers les tissus périphériques
Voie d'apport, endogène ou centrifuge

Ces voies sont appelées différemment selon les auteurs.

1. La voie d'absorption des lipides au niveau des entérocytes peut se diviser en deux.

a. La voie entéro-hépatique, voie entéro-hépatique exogène ou même voie exogène, transporte les lipides exogènes vers le foie par les chylomicrons (CM) et ses remnants (CM-R).

b. La voie d'apport, voie endogène ou centrifuge transporte les lipides du foie vers les tissus périphériques par les VLDL (lipoprotéines de très basse densité), les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) et les LDL (lipoprotéines de basse densité).

Remarque : le terme voie d'apport peut aussi regrouper les deux voies qui ne contiennent que des lipoprotéines à apoB.

2. La voie RCT (transport inverse du cholestérol) ou voie de retour des lipides ramène le cholestérol en excès des tissus périphériques vers le foie, i.e. transport centripète par les HDL (lipoprotéines de haute densité) :

• soit pour être éliminé sous forme de cholestérol libre ou après transformation en acides biliaires,
• soit pour être recyclé,
• soit pour être stocké sous forme de cholestérol estérifié (CE) dans des gouttelettes lipidiques cytoplasmiques (cLD, Lipid Droplets).

Du foie vers les tissus périphériques : voie d'apport ou endogène

Dans le foie : biogenèse des VLDL

Deux réactions ont lieu dans les hépatocytes.

• Le cholestérol libre (FC) est transformé en esters de cholestérol (CE) par l'ACAT2 (Acyl Cholestérol AcylTransférase).
• Les acides gras libres plasmatiques sont estérifiés en triglycérides (TG).

1. Ces esters sont incorporés dans les VLDL (lipoprotéines de très basse densité) synthétisées par le foie qui comprennent deux sous-populations (Intracellular Trafficking and Secretion of VLDL 2013).

• Les VLDL1 sont de grosses particules (330 à 700 Å) enrichies en triglycérides (TG) .
• Les VLDL2 plus petites (300 à 330 Å) ont une concentration en en esters de cholestérol plus importante.

2. Une apoB-100, équivalente de l'apoB-48 des chylomicrons (CM), est nécessaire à l’assemblage des VLDL et à son unité structurelle ( formation de l'apoB primordiale).

• La molécule d'apoB-100 unique contient un site de liaison spécifique au LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor), et une fois liée à un LDLR, cette particule apoB-100, ainsi que sa cargaison de cholestérol, est rapidement éliminée du plasma.
• Contrairement aux multiples autres apolipoprotéines qui peuvent être présentes à sa surface, notamment sur les VLDL, l'apoB-100 est un composant structurel essentiel et est présente tout au long de la vie des VLDL et de ses dérivés dans le plasma.

3. Les VLDL sécrétées par les hépatocytes contiennent également d'autres apolipoproétéines comme des apoE, apoC-II et apoC-III, principalement néo-synthétisées par le foie.

4. En période postprandiale, les VLDL sont 9 à 10 fois plus nombreuses que les chylomicrons (CM) et ses remnants (CM-R), i.e. particule à apoB-48.

Dans la circulation sanguine

Deux phénomènes peuvent coexister dans la circulation sanguine (Physiological Bases for the Superiority of Apolipoprotein B Over Low‐Density Lipoprotein Cholesterol and Non–High‐Density Lipoprotein Cholesterol as a Marker of Cardiovascular Risk 2022) :

• la transformation des VLDL (lipoprotéines de très basse densité) en IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) puis, en LDL (lipoprotéines de basse densité) captés par les tissus périphériques,
• le recaptage des VLDL IDL et LDL par le foie.

Transformation des VLDL en LDL

1. Les VLDL (lipoprotéines de très basse densité) sont sécrétées dans la circulation sanguine et sont transformées en IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) par la LPL (LipoProtéine Lipase).

a. Les VLDL1 produites par le foie peuvent être converties en particules VLDL2 par hydrolyse du noyau de triglycérides (TG) dans les tissus périphériques.

b. De même, les particules VLDL2 peuvent être converties en particules VLDL3, qui peuvent être :

• 

  converties en particules IDL,
• ou éliminées par le foie en tant que remnants (VLDL-R) lorsqu'une la majeure partie de leurs triglycérides (TG) ont été éliminées.

c. À l'état d'équilibre, la vitesse à laquelle les particules de VLDL sont sécrétées par le foie est égale à la vitesse à laquelle elles sont éliminées du plasma.

Une fois que l'état d'équilibre est atteint, soit une augmentation du taux de production, soit une diminution du taux d'élimination produira un nombre accru de particules de VLDL.

2. Une partie des IDL sont transformées en LDL (lipoprotéines de basse densité), i.e. particules LDL1, qui, après les échanges de lipides centraux, peuvent être converties successivement en particules LDL1, LDL2 et LDL3, à masse de cholestérol décroissante.

• En période post-prandiale, les LDL sont 9 fois plus nombreuses que les VLDL.
• Comme les VLDL sont déjà plus nombreuses que les chylomicrons, il n'y a pas de différence significative entre le niveau d'apoB à jeun et postprandial. Par conséquent, les échantillons à jeun ne sont pas nécessaires pour mesurer l'apoB.

a. Le rapport global de cholestérol par particule LDL dépend de l'espèces prédominante, i.e. LDL1, 2 ou 3, ce qui explique pourquoi le LDL-C est une mesure inexacte, et donc cliniquement non fiable, du nombre de particules de LDL.

b. La vitesse à laquelle les particules de LDL sont produites à l'état d'équilibre est égale à la vitesse à laquelle elles sont éliminées du plasma, soit par une voie de clairance spécifique, soit par de multiples voies non spécifiques.

• Presque toutes les particules de LDL sont éliminées du plasma par le foie.
• Seule une petite minorité est éliminée par les cellules périphériques.

3. Les LDL sont enrichies en esters de cholestérol (CE) par deux processus.

a. La CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein ou plasma lipid transfer protein) est une protéine plasmatique qui facilite le transport des esters de cholestérol et des triglycérides (TG) entre les lipoprotéines.

• Elle collecte les triglycérides des VLDL et les échange contre les esters de cholestérol des HDL et réciproquement.
• La plupart du temps, cependant, la CETP échange un triglycéride contre un ester de cholestérol ou un ester de cholestérol contre un triglycéride.

La HL (Hepatic Lipase), appelée aussi HTGL (Hepatic TriGlyceride Lipase) ou LIPC (lipase hépatique), catalyse l'hydrolyse des triglycérides, comme le fait aussi la LPL (LipoProtéine Lipase).

b. Chez les espèces présentant une forte activité CETP comme l'homme, les VLDL, IDL et LDL acquièrent, sous l’action de la CETP, des esters de cholestérol issus de l’estérification par la LCAT (Lécithine-Cholestérol AcylTransférase) du cholestérol libre (FC) contenu dans les HDL (lipoprotéines de haute densité).

Remarque : la PLTP (Phospholipid transfer protein) intervient aussi dans ces échanges.

4. Les LDL forment une population hétérogène comme les VLDL desquelles elles sont issues (The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia 2015).

Les LDL3 ont une demie-vie plus longue que les autres, i.e. elles ont le temps d'être oxydées (Physiological Bases for the Superiority of Apolipoprotein B Over Low‐Density Lipoprotein Cholesterol and Non–High‐Density Lipoprotein Cholesterol as a Marker of Cardiovascular Risk 2022).

• Or, ces LDL oxydées ne sont pas reconnues par LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor), et sont internalisées dans les macrophages par l'augmentation de l'expression de CD36, SR-A1 et LOX-1 (Regulation of cholesterol homeostasis in health and diseases: from mechanisms to targeted therapeutics 2022).
• Cette captation n’étant pas régulée, les macrophages se gorgent de lipides et se transforment en cellules spumeuses (foam cell en anglais), première étape de la formation de la plaque d'athérosclérose.

Captage des VLDL, IDL et LDL

Pendant leur séjour dans la circulation sanguine, les particules à apoB-100, i.e. VLDL, IDL et LDL, rappelons que les HDL n'en possède pas, peuvent être retirées de la circulation sanguine après une certaine lipolyse.

La lipolyse peut produire :

• des LDL (lipoprotéines de basse densité),
• des remnants.

Remarque : la classification des remnants n'est pas claire car, pour ce chapitre excluant les remnants des chylomicrons (CM-R), ils peuvent contenir

• 

  les remnants de VLDL (VLDL-R),
• les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire).

1. Leur métabolisme normal est soutenu par une action équilibrée de l'apoC-III et de l'apoE (The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia 2015).

• L'apoC-III retarde la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides (TG), donnant le temps aux TG d'être hydrolysés en acides gras.
• La liaison de l'apoE aux récepteurs hépatiques de haute affinité éliminer les lipoprotéines après que la lipolyse élimine une partie ou la totalité de l'apoC-III.

Dans l'hypertriglycéridémie, la production excessive d'une sous-espèce de VLDL qui n'a pas d'apoE mais qui a de nombreuses molécules d'apoC-III entraîne une accumulation de VLDL riches en triglycérides qui sont métabolisées par des enzymes lipolytiques en LDL dense avant d'être éliminées.

2. Le captage des LDL (lipoprotéines de basse densité) s'effectue par les membres de la famille des LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor), en particulier LDLR lui-même, situés au niveau des tissus périphériques et du foie, i.e. ils sont sont endocytées par les cellules.

Remarques pathophysiologiques :

a. Un nombre élevé de particules de VLDL peut être dû à :

• une production accrue de particules de VLDL par le foie,
• une altération de la clairance des particules de VLDL par le foie,
• une altération de la conversion des VLDL en particules de LDL,
• toute combinaison de ces facteurs.

b. Un nombre élevé de particules de LDL peut être dû à :

• une altération de la clairance des particules de LDL par les LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor),
• une production accrue de particules de LDL à partir de particules de VLDL,
• une combinaison de diminution de la clairance et augmentation de la production.

Devenir des lipoprotéines endocytées

Les VLDL, IDL et LDL suivent la voie classique, i.e. endosomes précoces/endosomes tardifs/lysosomes et sont alors dégradées ( sort des remnants endocytés).

L'apoE est recyclée via les endosomes de recyclage pour participer à la biogenèse des HDL, y compris celle contenant de l'apoA-I (Apolipoprotein E Recycling 2006).

1. Dans les lysosomes, après endocytose des lipoprotéines, la LAL ou LIPA (lipase lysosomale) hydrolysent les triglycérides (TG) et les esters de cholestérol (CE).

a. Les triglycérides (TG) sont récupérés pour entrer dans la lipogenèse.

b. Le cholestérol libre (FC) sort aussi des lysosomes pour l'approvisionnement des cellules et pour sa propre homéostasie.

• Le cholestérol libre (FC) inhibe l’activité de l’HMG-CoA réductase (HMG-CoA), enzyme limitante de la synthèse endogène du cholestérol (synthèse de novo du cholestérol).
• Il augmente l’activité de l'ACAT2 pour permettre le stockage du cholestérol sous forme d’esters de cholestérol (CE).
• Il réprime l’expression des LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor), via SREBP-2 (Sterol-Regulatory Element Binding Protein), bloquant ainsi la captation d’autres molécules de cholestérol par les cellules ( LDLR et régulation du cholestérol).

Remarque : rappelons que les LDL3 oxydées ne sont pas reconnues par LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor), et sont internalisées dans les macrophages par l'augmentation de l'expression de CD36, SR-A1 et LOX-1 ( ahérosclérose).

3. La sortie lysosomale du cholestérol nécessite la coopération de deux protéines, dont les défauts sont responsables de la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC).

• NPC2 (Niemann–Pick C2), est une protéine soluble.
• NPC1 (Niemann–Pick C1) est une protéine membranaire intégrale.

Voie RCT (transport inverse du cholestérol) ou voie de retour des lipides