Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases : lipide phosphatases
Phosphoinositide 5-phosphatases de type III
SHIP1 et SHIP2

Les PI 5-phosphatases de type III sont composées des SHIP (SH2-containing Inositol Phosphatase).

Structure des SHIP

Les PI 5-phosphatases de type III (EC 3.1.3.86) sont appelées SHIP (SH2-containing Inositol Phosphatase) et comprennent deux membres (Structure, function, and biology of SHIP proteins 2000) :

• SHIP1 (INPP5D),
• SHIP2 (INPPL1).

1. SHIP1 possède plusieurs variants d'épissage :

• SHIP1α, une isoforme longue,
• SHIP1β, SHIP1γ et s-SHIP1, des isoformes plus courtes (SHIP1β, SHIP1γ et s-SHIP1).

SHIP1/2 sont composés :

• d'un domaine SH2 N-terminal, qui permet leur interaction avec des chaînes protéiques phosphorylées,
• d'un domaine PH qui se lie avec PI(3,4,5)P3 ou PIP3,

• 

  d'un domaine catalytique 5-Ptase,
• d'un domaine C2, qui se lie avec PI(3,4)P2,
• d'un motif NPXY ou même deux pour SHIP1 qui, lorsqu'ils sont phosphorylés sur la tyrosine, peuvent se lier aux domaines PTB (Phosphotyrosine Binding Domain), ou éventuellement aux domaines SH2 pour réguler l'activité 5-Ptase,
• d'un domaine C-terminal riche en proline (PRD), ici PXXP, excepté SHIP1γ, pour se lier aux domaines SH3.

2. SHIP2 possède en plus :

• un motif UIM pour l'ubiquitination,
• un motif SAM (Sterile Alpha Motif) à l'extrémité C-terminale de la région riche en proline.

Le domaine SAM, qui comprend environ 70 résidus, forme un petit faisceau à cinq hélices avec deux grandes interfaces (SAM domains: uniform structure, diversity of function 2003).

• Ce domaine peut s'homo- et s'hétéro-oligomériser, formant de multiples architectures d'auto-association et se liant également à diverses protéines ne contenant pas de domaine SAM (Structure of the SLy1 SAM homodimer reveals a new interface for SAM domain self-association 2019).
• Les domaines SAM semblent également posséder la capacité de se lier à l'ARN.

Rôle des SHIP

SHIP1 et SHIP2, sont des régulateurs de la voie PI3K/AKT.

• SHIP1 et SHIP2 abaissent le taux de PI(3,4,5)P3 ou PIP3, mais augmentent celui PI(3,4)P2 au niveau du feuillet interne de la membrane plasmique.
• Ils jouent un rôle dans la progression du cancer (Targeting SHIP1 and SHIP2 in Cancer 2021).

Rôle de SHIP1

SHIP1 et ses isoformes hydrolysent le groupe phosphate de l'hydroxyle 5 du noyau de l'inositol des PI(3,4,5)P3 ou PIP3 et de Ins(1,3,4,5)P4, ce qui influence ainsi la liaison de nombreuses protéines à la membrane cytoplasmique, affectant ainsi de multiples voies de signalisation.

1. SHIP1 est exprimé principalement dans les lignées hématopoïétiques, les ostéoblastes, les cellules endothéliales et spermatogènes.

• Pour accéder au substrat situé sur la membrane cytoplasmique, SHIP1 se déplace du cytosol vers la membrane plasmique grâce à la liaison de son domaine SH2 aux chaînes intracellulaires phosphorylées des récepteurs de surface cellulaire.
• SHIP est une protéine de liaison de plusieurs protéines adaptatrices telles que Shc, Grab2 et DOK, des motifs d'inhibition (ITIM) ou d'activation (ITAM) des immunorécepteurs à base de tyrosine des récepteurs immunitaires.

2. SHIP1 est impliqué dans :

• l'homéostasie des cellules myéloïdes (Targeted disruption of SHIP leads to hemopoietic perturbations, lung pathology, and a shortened life span 1998),
• la chimiotaxie (Control of cell polarity and motility by the PtdIns(3,4,5)P3 phosphatase SHIP1 2007),
• le métabolisme osseux (Application of micro-ct assessment of 3-d bone microstructure in preclinical and clinical studies 2005),
• l'activation des mastocytes (The src homology 2-containing inositol phosphatase (SHIP) is the gatekeeper of mast cell degranulation 1998).

Rôle de SHIP2

SHIP2 hydrolyse le groupe phosphate de l'hydroxyle 5 du noyau de l'inositol de PI(3,4,5)P3 ou PIP3, PI(3,5)P2, Ins(1,3,4,5)P4, mais pas PI(4,5)P2 ou PIP2.

1. SHIP2 est ubiquitaire (A Novel SH2-Containing Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphate 5-Phosphatase (SHIP2) Is Constitutively Tyrosine Phosphorylated and Associated With src Homologous and Collagen Gene (SHC) in Chronic Myelogenous Leukemia Progenitor Cells 1999).

2. SHIP2 est impliqué :

• dans la régulation négative de la réponse cellulaire médiée par l'insuline et sert de cible médicamenteuse potentielle pour l'obésité (Polymorphisms in Type II SH2 Domain–Containing Inositol 5-Phosphatase (INPPL1, SHIP2) Are Associated With Physiological Abnormalities of the Metabolic Syndrome 2004 et Absence of the lipid phosphatase SHIP2 confers resistance to dietary obesity 2005),
• mais aussi dans la prolifération cancéreuse ( dessin au-dessus).

Phosphoinositide 5-phosphatases de type IV : INPP5E