Domaines protéiques
Domaines PRD (riche en proline)

Structure du domaine PRD

Vue d'ensemble

1. Le domaine riche en proline (PRD) a été identifié pour la première fois dans la protéine suppresseur de tumeur p53 (Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression 1996).

Cette région enrichie en prolines contient plusieurs répétitions du motif d’acide aminé PxxP, dans lequel P indique la proline et x indique n’importe quel acide aminé.

2. Une caractéristique des motifs riches en proline est de former une hélice polyproline de type II (PPII) lors de la liaison avec des modules de liaison spécifiques, comme les domaines ( liaisons riches en proline) :

• SH3,
• WW,
• EVH1,
• GYF.

Particularités de la proline

De nombreuses propriétés chimiques de la proline, distinctes des autres acides aminés, expliquent l'abondance de motifs de reconnaissance fondés sur des prolines.

1. Sa chaîne latérale est cyclisée au squelette, ce qui lui confère une rigidité exceptionnelle et un espace conformationnel très restreint (Conformations and free energy landscapes of polyproline peptides 2009).

2. La proline se démarque également des autres acides aminés dans sa capacité à exister de manière stable en tant qu'isomère cis sur la liaison peptidique, en particulier la liaison X-Pro, ce qui pourrait fournir un mécanisme pour moduler les événements de reconnaissance.

• En effet, la différence d'énergie due à l'encombrement stérique des deux conformations est relativement plus faible par rapport à celles des acides aminés linéaires qui préfèrent la conformation trans en raison de son faible niveau d'encombrement stérique.
• L'isomérisation cis-trans de la proline régule considérablement le repliement et la fonction de nombreuses protéines (Proline cis/trans Isomerization in Intrinsically Disordered Proteins and Peptides 2023 et Proline Isomerization: From the Chemistry and Biology to Therapeutic Opportunities 2023).
• De plus, elle sert également des cas particuliers de modification post-traductionnelle qui régulent de nombreuses voies biologiques (Proline Isomerization: From the Chemistry and Biology to Therapeutic Opportunities 2023).

3. Les peptides qui reconnaissent la proline par son carbone δ peuvent s'y lier sans contacts avec le reste de la chaîne latérale.

• Ainsi, la reconnaissance spécifique peut être réalisée sans qu'il soit nécessaire à une interaction de haute affinité.
• Cette faible affinité peut être très utile dans des environnements à changements rapides, comme par exemple avec les domaines SH3, où la proline peut être remplacée par des acides aminés N-substitués ne ressemblant pas à la proline sans perte significative d'affinité de liaison (Exploiting the Basis of Proline Recognition by SH3 and WW Domains: Design of N-Substituted Inhibitors 1998).

Hélice PPII

L'hélice PPII est une extension des structures en hélice gauche avec trois résidus par tour qui ressemble à un prisme triangulaire, structure secondaire inhabituelle obtenue par une combinaison de propriétés stériques et de d'hydrogénation (The structure and function of proline-rich regions in proteins 1994 et Polyproline-II Helix in Proteins: Structure and Function 2013).

La polyproline peut aussi former des hélices PPI ( tableau).

1. Dans cette structure, les chaînes latérales et les carbonyles de base pointent vers le point culminant à partir de l'axe hélice en solution à intervalles réguliers.

• L'absence de liaisons hydrogène intramoléculaire dans la structure PPII, en grande partie due à l'absence de donneur d'hydrogène de la proline, laisse ces carbonyles libres afin de participer aux liaisons hydrogène intermoléculaires.
• Ainsi, à la fois les chaînes latérales et les carbonyles peuvent facilement être reconnus en interagissant avec les protéines.

2. La conformation de l'hélice PPII est limitée et le coût entropique de l'engagement est réduit (The importance of being proline: the interaction of proline-rich motifs in signaling proteins with their cognate domains 2000 et Structural Requirements and Thermodynamics of the Interaction of Proline Peptides with Profilin 1996).

3. La liaison des domaines précédents avec l'hélice PPII se fait généralement par des résidus aromatiques volumineux.

La structure planaire des chaînes latérales aromatiques semble être hautement complémentaire des crêtes et des rainures de la surface de l’hélice PPII.

4. L'hélice PPII présente une double pseudosymétrie rotationnelle, i.e. les chaînes latérales et les carbonyles sont présentés avec des caractéristiques similaires dans les deux orientations N et C-terminales.

Cette caractéristique peut expliquer pourquoi les domaines lient leurs ligands dans deux orientations possibles, une propriété unique parmi les modules de reconnaissance.

Fonctions du domaine PRD

Le domaine PRD intervient dans de nombreux processus biologiques (Proline, a unique amino acid whose polymer, polyproline II helix, and its analogues are involved in many biological processes: a review 2024 et Bridging Between Proline Structure, Functions, Metabolism, and Involvement in Organism Physiology 2015) :

• la transduction du signal,
• l'ouverture des canaux ioniques,
• la migration et la croissance cellulaire,
• la transcription de l'ADN cellulaire, la réparation de l'ADN, la régulation du cycle cellulaire,
• la production d'énergie,
• la tolérance au stress,
• la réponse immunitaire par l'activation des lymphocytes T…

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