Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases : lipide phosphatases
Phosphatidylinositol 3-phosphatases (PI 3-phosphatases)

Le focus précoce sur les PI-phosphatases provient de la découverte du second messager IP3 (Inositol(1,4,5)P3) dans les années 1980.

Le centre catalytique des deux groupes de PI 3-phosphatases contient le motif CX5R, également présent dans les protéines tyrosine phosphatases.

Classifiaction des PI 3-phosphatases

Les PI 3-phosphatases sont classées en deux groupes en fonction des spécificités du substrat.

1. Un premier groupe comprend :

• 

  PTEN (Phosphatase and TENsin homolog), essentiel comme gène suppresseur de tumeur,
• TPIP (TPTE and PTEN homologous Inositol lipid Phosphatase).

PTEN et TPIP ont des domaines catalytiques similaires, mais diffèrent par la spécificité de leur substrat.

• PTEN enlève le groupe phosphate en position 3 de PI(3,4,5)P3 et PI(3,4)P2, d'où son rôle essentiel.
• Les TPIP déphosphorylent tous les phosphoinositides en position 3 (TPIP : a novel phosphoinositide 3-phosphatase 2001).

Remarque : on trouve un troisième membre, TPTE (Transmembrane Phosphatase with Tensin Homology), qui (sic) n'a pas d'activité phosphatase et dont le rôle fonctionnel est obscur, même si TPTE est associée à certains comme celui de la prostate ou des poumons.

2. Le deuxième groupe comprend les myotubularines (MTM) qui retire le groupe phosphate en position 3 de PI(3)P, et de PI(3,5)P2, i.e. ce dernier rôle étant fortement discuté.

3-phosphoinositides, PI 3-kinases et PI-3 phospholipases

1. Au niveau de la membrane plasmique, l'activation du récepteur tyrosine kinase entraîne la production de PI(3,4,5)P3 via les PI3KC de classe Ia.

PI(3,4,5)P3 est un substrat pour :

• la PI 3-phosphatase PTEN,
• les PI 5-phosphatases SHIP1/2 et OCRL.

2. La PIK3C2α (PI3K de classe II) génère un pool membranaire plasmique de PI(3,4)P2 nécessaire à la maturation de la fosse recouverte de clathrine (CCP) et à la formation de vésicules recouvertes de clathrine (CCV) libres pendant l'endocytose ( endocytose clathrine-dépendante).

3. PI(3)P est une caractéristique déterminante et essentielle des endosomes précoces.

Il est généré :

• principalement par le complexe PIKC3-CIII, i.e. Vps34 avec une contribution possible des PI3K de classe II,
• soit par synthèse directe de PI(3)P ou indirectement via l'hydrolyse de PI(3,4)P2 par les PI 4-phosphatases, i.e. INPP4A/B.

4. Au fur et à mesure de la maturation des endosomes, les endosomes précoces se transforment en endosomes tardifs/endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB), PI(3)P est converti en PI(3,5)P2 via la PIPKIII PIKfyve.

• Les endosomes et les lysosomes abritent également un pool mal compris de PI(3,4)P2.
• Dans le foie, ce pool endosomal de PI(3,4)P2 est synthétisé par une PIK3 de classe II, PIK3C2γ.

5. Les autophagosomes contiennent du PI(3)P produit par :

• le complexe I Vps34 spécifique à l'autophagosome,
• éventuellement les PI3K de classe II.

5. Le recyclage endosomal à la surface cellulaire nécessite :

• l'hydrolyse de PI(3)P par les phosphatases myotubularines (MTM) telles que MTM1,
• la génération concomitante de PI(4)P pour permettre l'exocytose.

6. Le renouvellement de PI(3,5)P2 au niveau des MVB et/ou des lysosomes est médié par les myotubularines (MTM) et la 5-phosphatase Fig4/SAC3.