Voies de signalisation
Voie PI3K/AKT

Cette voie joue un rôle central dans :

• la régulation du cycle cellulaire,
• la prévention de l’apoptose,
• l'adaptation des cellules à leur environnement.

Activation de PI3K

1. Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) ou les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) recrutent PI3K, la phosphoinositide 3-kinase.

• PI3K phosphoryle le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) en PIP3, un second messager clé de la cascade.

• 

  L’accumulation de PIP3 à la membrane plasmique recrute et active les protéines à domaine PH, notamment PDK1, la pyruvate déshydrogénase kinase, et AKT (PKB), la kinases de la famille des protéine-kinases AGC,

2. L'activation complète d'AKT nécessite la phosphorylation :

• de Thr308 par PDK1,
• de Ser473 par mTORC2.

3. AKT activée se transloque dans le cytoplasme et le noyau, où elle phosphoryle de nombreux substrats impliqués dans la survie, la prolifération et le métabolisme.

Fonctions cellulaires de la voie PI3K/AKT

La voie PI3K/AKT a de nombreuses fonctions.

Survie et inhibition de l’apoptose

L'inhibition de l'apoptose repose sur deux mécanismes :

• la phosphorylation et l'inhibition des protéines pro-apoptotiques comme Bad,
• la régulation de facteurs nucléaires comme FoxO, réduisant l’expression de gènes pro-apoptotiques.

Croissance et métabolisme

Son rôle dans la croissance et le métabolisme est lié à l'activation de mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1).

1. L’activation d’AKT par la PI3K conduit à l’inhibition du complexe TSC1/TSC2 ou Tuberous Sclerosis Complex (The tuberous sclerosis complex 2010).

Les mutations de ce complexe peuvent provoquer une sclérose tubéreuse complexe, d'où son nom.

a. Ce complexe agit comme une GAP (GTPase-activating protein) pour Rheb (Ras homolog enriched in brain), associé à la protéine adaptatrice TBC1D7 (The non-essential TSC complex component TBC1D7 restricts tissue mTORC1 signaling and brain and neuron growth 2022).

• Il stimule l’hydrolyse du GTP de Rheb, maintenant Rheb sous forme inactive (GDP).
• Tant que TSC1/TSC2 est actif, mTORC1 reste inactif.

a. La phosphorylation du complexe par AKT inhibe le complexe et active Rheb-GTP qui stimule alors le complexe mTORC1 (Structural Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40 2017).

2. Une fois activé, mTORC1 phosphoryle deux cibles clés.

a. La phosphorylation de S6K1 (ribosomal protein S6 kinase 1) augmente la capacité globale de traduction en activant la protéine ribosomique S6.

• S6 est une protéine constitutive du ribosome 40S impliquée dans la traduction des ARNm riches en motifs 5′TOP (Terminal Oligopyrimidine Tract), i.e. ARNm codant pour des protéines ribosomiques et des facteurs de traduction, favorisant ainsi la production des composants du ribosome et des protéines nécessaires à la croissance cellulaire.
• S6K1 peut phosphoryler des substrats en amont, notamment IRS1, ce qui réduit la signalisation PI3K/Akt et constitue un mécanisme de régulation fine destiné à éviter une activation excessive du métabolisme anabolique.

b. La phosphorylation d'4E-BP1 (eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1) provoque la dissociation de 4E-BP1/eIF4E, libérant eIF4E (Eukaryotic translation initiation factor 4E) pour se lier à eIF4G et initier la traduction (The Role of the Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E (eIF4E) in Neuropsychiatric Disorders 2018).

eIF4E, un facteur d’initiation essentiel de la traduction des ARNm riches en structures secondaires dans leur région 5′UTR (5' Untranslated Transcribed Region) qui se trouve directement en amont du codon d'initiation.

Ainsi, l'activation de mTOR inhibe l'activité inhibitrice du complexe 4E-BP1/eIF4E.

Prolifération

AKT phosphoryle p21 et p27, les inhibiteurs de CDK (Cyclin-dependent kinase), pour favoriser l’entrée en phase G1 de l'interphase en activant :

• la production de la cycline D1,
• les complexes cycline D/CDK4-6.

Migration et adhésion cellulaire

L’activation d’AKT influence directement la morphologie et la motilité cellulaires par plusieurs mécanismes.

1. AKT module la polymérisation de l’actine et la formation de filopodes et de lamellipodes par la régulation des petites GTPases Rho (Rac, Rho, Cdc42).

Cette régulation permet la migration cellulaire, l’organisation de la cellule et le remodelage dynamique du cytosquelette.

2. AKT module l’expression et l’activation des intégrines, récepteurs transmembranaires qui relient la cellule à la matrice extracellulaire (MEC).

Il régule l’adhésion, la polarité cellulaire et la signalisation mécano-sensible.

3. AKT contrôle l’assemblage des complexes d’adhésion focale, qui stabilisent la cellule sur la matrice et transmettent des signaux de survie et de croissance.

Cette régulation est cruciale pour la migration dirigée, l’invasion tumorale et l’adaptation à l’environnement tissulaire.

Régulation de la voie PI3K/AKT

Régulation et rétrocontrôle

1. PTEN (phosphatase and tensin homolog located on chromosome TEN) est une phosphatase qui déphosphoryle PIP3 en PIP2, inhibant la voie de signalisation PI3K/AKT.

2. Des feedback négatifs limitent l’activation excessive d’AKT comme :

• mTORC1,
• S6K1 (ribosomal protein S6 kinase 1).

Interactions croisées entre voies de signalisation (crosstalk)

1. Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) activent simultanément les voies PI3K/AKT et MAPK/ERK à partir de protéines adaptatrices communes telles que Grb2 et SOS.

a. Cette coactivation permet une synergie entre croissance et prolifération.

• PI3K/AKT favorise la survie et le métabolisme,
• MAPK/ERK stimule la progression du cycle cellulaire par l’induction de la cycline D1.

b. On trouve même des boucles de rétroaction.

AKT peut, par phosphorylation, inhiber Raf (MAPKKK), régulateur en amont d’ERK, modulant ainsi la durée et l’intensité du signal mitogène.

2. La voie PI3K/AKT exerce une influence antagoniste sur les voies des kinases JNK (c-Jun N-terminal kinase) et p38, autres familles des MAPK, activées en réponse à des stress cellulaires, i.e. oxydatif, génotoxique, ou inflammatoire.

• AKT phosphoryle et inhibe des effecteurs pro-apoptotiques tels que ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) ou BAD (Bcl-2-associated death promoter), modulant ainsi la réponse au stress.
• Inversement, une activation prolongée de p38 ou JNK peut inhiber AKT via des phosphatases comme PP2A ou PTEN, orientant la cellule vers l’apoptose.

3. Ce crosstalk assure une intégration hiérarchique des signaux.

• Les voies MAPK contrôlent la prolifération et la différenciation.
• La voie PI3K/AKT préserve la viabilité cellulaire et le métabolisme énergétique.

Implications pathologiques

1. Les implications pathologiques sont nombreuses.

a. L'hyperactivation de la voie PIK3/AKT provoque :

• des cancers,
• une résistance aux thérapies,
• des maladies métaboliques.

b. L'hypoactivation entraîne :

• des troubles du développement,
• des déficits de survie cellulaire.

Remarque : cette activation est souvent la conséquence de mutations de PTEN, de la sous-unité catalytique p110α de PI3K, la rendent constitutivement active, ou d'AKT.

2. Les Inhibiteurs ciblés de PI3K, AKT et mTOR pourraient moduler cette voie pour réguler l'apoptose, le métabolisme et la prolifération.