Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases : lipide phosphatases
Phosphatidylinositol 3-phosphatases (PI 3-phosphatases)
PTEN : localisation, rôles et régulations

1. PTEN fait partie du premier groupe des PI 3-phosphatases, avec TPIP, le deuxième groupe est composé des myotubularines (MTM).

2. Le rôle principal de PTEN est de stopper le signal de prolifération cellulaire en inactivant le plus souvent la voie de signalisation PI3K/AKT par déphosphorylation du PI(3)P ou PI(3,4,5)P3 ou PIP3.

PTEN est le gène le plus fréquemment muté :

• dans divers cancers chez l'homme (PTEN: Its Deregulation and Tumorigenesis 2007),
• dans les syndromes héréditaires de prédisposition au cancer, comme la maladie de Cowden (Variable expressivity and novel PTEN mutations in Cowden syndrome 2018).

Localisation et
rôles de PTEN

1. PTEN est principalement localisé :

• dans le cytosol,
• sur la membrane,
• dans le noyau, même s'il ne possède pas de NLS (Nuclear localization sequence).

1. Sa localisation cytosolique et membranaire lui permet de participer, par la déphosphorylation de PI(3,4,5)P3 et PI(3,4)P2 en contrebalançant l'effet des PI3-kinases (PTEN Regulates PI(3,4)P2 Signaling Downstream of Class I PI3K 2017) :

• la phagocytose,
• l'autophagie,
• la détermination de la polarité cellulaire.

2. Dans le noyau, PTEN joue un rôle dans :

• 

  la stabilité des chromosomes en interagissant directement avec la protéine de liaison spécifique au centromère C (CENP-C) (Essential Role for Nuclear PTEN in Maintaining Chromosomal Integrity 2007),
• la réparation de l'ADN en interagissant avec p53 et Rad51 (PTEN Autoregulates Its Expression by Stabilization of p53 in a Phosphatase-Independent Manner 2006),
• la régulation du cycle cellulaire en interagissant avec les APC et MAP kinases (The ERK1/2 pathway modulates nuclear PTEN-mediated cell cycle arrest by cyclin D1 transcriptional regulation 2006 et Nuclear PTEN Regulates the APC-CDH1 Tumor-Suppressive Complex in a Phosphatase-Independent Manner 2011).

La translocation nucléaire dépend du signal de localisation cytoplasmique et de l'ubiquitination (E3 Ligase Nedd4 Promotes Axon Branching by Downregulating PTEN 2010).

• La mono-ubiquitination de K13 et K289 sert de signal de translocation nucléaire, et des mutations du signal de localisation cytoplasmique N-terminal, que l'on retrouve chez les patients atteints de la maladie de Cowden familiale, augmentent la localisation nucléaire.
• La poly-ubiquitination provoque une dégradation de PTEN.

Rôles de PTEN

par la déphosphorylation de P(3,4,5)IP3

Le rôle principal de PTEN est de stopper le signal de prolifération cellulaire en inactivant plusieurs voies de signalisation dépendant de PI(3,4,5)P3 ou PIP3.

1. La voie principale est la voie de signalisation PI3K/Akt.

2. L'autre voie est celle de la JNK (Jun-N-terminal Kinase) qui peut également être stimulée par les facteurs de croissance comme les effecteurs PI3K (Identification of the JNK Signaling Pathway as a Functional Target of the Tumor Suppressor PTEN 2007)

AKT et JNK sont des signaux complémentaires dans la cancérisation provoquée par PI(3,4,5)P3 ou PIP3.

par la déphosphorylation de PI(3,4)P2

1. PTEN peut aussi déphosphoryler PI(3,4)P2 en PI(4)P lors de la voie de stimulation de la classe I des PI3K par les facteurs de croissance (PTEN Regulates PI(3,4)P2 Signaling Downstream of Class I PI3K 2017).

Il agit avec INPP4B, i.e. PI 4-phosphatase, qui elle, retire le groupe phosphate de l'hydroxyle 4 du noyau de l'inositol, pour produire du PI(3)P lors de la stimulation des EGF (Epidermal Growth Factor) où ils se compensent mutuellement (INPP4B and PTEN Loss Leads to PI-3,4-P2 Accumulation and Inhibition of PI3K in TNBC 2017)

2. PI(3,4)P2 et PI(3,4,5)P3 ou PIP3 activent la voie de signalisation PI3K/Akt (PI(3,4)P2 Signaling in Canscer and Metabolism 2020).

3. PI(3,4)P2 a également un rôle important dans :

• de nombreux processus endocytaires,
• les replis membranaires ou ruffles (ondulations de la membrane plasmique en préparation d’une expansion membranaire et formé par un maillage de filaments d'actine nouvellement polymérisés),
• la formation d'invadopodes.

Régulations de PTEN

De nombreux facteurs régulent l'activité de PTEN et nous ne pouvons pas les développer.

1. De nombreux gènes peuvent contrôler positivement ou négativement l'expression de gène PTEN dans une grande variété de cellules.

Ces régulations, lorsqu'elles sont anormales, peuvent provoquer des cancers.

2. Diverses modifications post-traductionnelles régulent l'activité et la fonction de PTEN :

• la phosphorylation de nombreux sites sur le domaine C2 et surtout sur l'extémité C-terminale, en particulier par CK2 (Casein Kinase 2), entraîne une la conformation dite fermée de PTEN, qui désactive son activité de phosphatase et stabilise la protéine (Phosphorylation of the PTEN Tail Regulates Protein Stability and Function 2000),
• l'oxydation, i.e. des ROS (Reactive Oxygen Species) peuvent crééer un lien entre C124 et C71 pour inactiver PTEN, (Reversible Inactivation of the Tumor Suppressor PTEN by H2O2 2002),
• l'acétylation, aussi bien Lys125 et 128 de la clef catalytique que sur le domaine PDZ (PTEN Acetylation Modulates Its Interaction with PDZ Domain 2006),
• l'ubiquitination (NEDD4-1 Is a Proto-Oncogenic Ubiquitin Ligase for PTEN 2007),
• la SUMOylation (SUMO1 modification of PTEN regulates tumorigenesis by controlling its association with the plasma membrane 2012).

3. La régulation de PTEN peut aussi s'effectuer par des interactions avec d'autres protéines.

Autres phosphatidylinositol 3-phosphatases (PI 3-phosphatases)

1. Dans le même groupe que PTEN, on trouve TPIP (TPTE and PTEN homologous Inositol lipid Phosphatase).

Remarque : un troisième membre, TPTE (Transmembrane Phosphatase with Tensin Homology) n'a pas d'activité phosphatase : son rôle fonctionnel est obscur, même si TPTE est associée) à certains cancers comme celui de la prostate ou des poumons.

2. Le deuxième groupe comprend les myotubularines (MTM).