Voies métaboliques
Pyruvate et maladies neurodégénératives
Vue d'ensemble et maladie d'Alzheimer

Le pyruvate, $\ce{CH3COCOO-}$, est une molécule située au carrefour de plusieurs voies métaboliques dont la perturbation joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections :

• 

  1. les cancers par l'effet Warburg,
• 2. les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, ou le syndrome de Leigh,
• 3. l'insuffisance cardiaque,
• 4. les maladies chroniques évolutives comme la bronchopneumopathie chronique obstructive, l'obésité, le diabète, ou le vieillissement.

Énergie des réseaux neuronaux

1. L'apport d'énergie au cerveau dépend presque entièrement du métabolisme du glucose et donc, du pyruvate : son fonctionnement requiert 20-25 % de la consommation quotidienne de glucose du corps.

• Les astrocytes assurent la glycolyse et libèrent du lactate dans l'espace extracellulaire.
• Ce lactate est ensuite absorbé par les neurones où il est converti en pyruvate par la lactate déshydrogénase (LDH) et utilisé dans les mitochondries pour la production d'ATP neuronal (Brain Glucose Transporter (Glut3) Haploinsufficiency Does Not Impair Mouse Brain Glucose Uptake 2013).

Ce processus, appelé navette lactate astrocyte-neurone (ANLS, Astrocyte–Neuron Lactate Shuttle), est essentiel à l'apport énergétique des neurones.

2. En outre, les astrocytes ont bien d'autres fonctions comme celles de stocker le glycogène cérébral, de défendre les neurones contre le stress oxydatif, de maintenir les synapses neuronales fonctionnelles et de maintenir l'homéostasie de l'espace extracellulaire (fonctions des astrocytes).

Maladie d'Alzheimer et pyruvate

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative dans laquelle les dysfonctionnements métaboliques jouent un rôle majeur dans la pathogénie (Review: Quantifying Mitochondrial Dysfunction in Complex Diseases of Aging 2012) :

• la production des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species) ;
• la diminution de l'absorption du glucose (Reevaluating Metabolism in Alzheimer's Disease from the Perspective of the Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Model 2013) ;
• l'hyperexcitabilité synaptique (plus bas).

Production des ROS

La production des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) est considérée comme l'une des caractéristiques de la pathogénie de la maladie d'Alzheimer.

Ces ROS jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire et l'homéostasie, mais leur accumulation entraîne des dommages cellulaires importants, d'où le nom de stress oxydatif.

1. Les ROS activent la β-sécrétase (BACE1, Beta-site Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme 1), qui clive l'APP (Amyloid-beta Precursor Protein) en peptide bêta-amyloïde (Aβ), menant ainsi à une production accrue de l'oligomère Aβ, le peptide largement accepté comme pathogène principal dans la maladie d'Alzheimer.

Le recyclage de BACE1 est perturbé par la diminution des taux de la nexine SNX4.

a. Aβ exerce ses effets neurotoxiques en augmentant la production de ROS par l'activation de la NADPH oxydase (Amyloid beta peptide and NMDA induce ROS from NADPH oxidase and AA release from cytosolic phospholipase A2 in cortical neurons 2008).

• L'augmentation des ROS active à son tour l'expression de HIF-1α (effet Warburg) qui stabilise l'expression de BACE1 et augmente l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK).
• PDK inhibe l'activité de la pyruvate déshydrogénase (PDH), qui catalyse la formation d'acétyl-CoA pour faire entrer le pyruvate dans le cycle de Krebs (Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease 2013).

b. Aβ réduit le flux mitochondrial du pyruvate par phosphorylation oxydative.

2. En outre, la peroxydation des lipides présents dans le cerveau par les ROS :

• modifie les propriétés membranaires mitochondriales (ROS et VDAC) ;
• produit de l'acroléine, molécule toxique et puissant inhibiteur des protéines contenant des lipoates, comme la pyruvate-déshydrogénase (Pyruvate Dehydrogenase Complex: Metabolic Link to Ischemic Brain Injury and Target of Oxidative Stress 2005).

3. Dans les astrocytes, l'ATP généré par la glycolyse aérobie est utilisé pour alimenter l'absorption du glutamate par un transporteur d'acide aminé excitateur (Activity-Dependent Regulation of Energy Metabolism by Astrocytes: An Update 2007).

• Lorsque l'absorption du glucose est perturbée, les astrocytes manquent d'énergie pour éliminer suffisamment le glutamate de la fente synaptique.
• Ce processus entraîne une neurotoxicité excitatrice qui provoque, entre autres, l'augmentation des ROS et un dysfonctionnement mitochondrial provoquant la mort neuronale (Astrocytes and Epilepsy 2016).

Rôles des astrocytes

Le réseau du mode par défaut (Default Mode Network ou DMN), réseau des régions du cerveau où le métabolisme glycolytique est le plus important, contient un pourcentage élevé d'astrocytes (Regional aerobic glycolysis in the human brain 2010).

• Ces régions comprennent le cortex préfrontal bilatéral, le lobe pariétal latéral bilatéral, le cingulum/précunéum postérieur, le gyrus rectum, le gyrus temporal latéral bilatéral et les noyaux caudés bilatéraux.
• En revanche, le cervelet et le gyrus temporal inférieur ont des niveaux significativement plus bas de glycolyse.

1. Le DMN réseau est mobilisé lorsque l'individu n'est pas engagé dans une tâche précise, comme lors de réveries où l'esprit vagabonde : elle consomme la majorité de l'énergie cérébrale et synchronise l'ensemble des aires cérébrales qui sont prêtes à exécuter une tâche.

• Ce réseau fut découvert par hasard par l'imagerie cérébrale sur des patients à qui l'on demandait de ne penser à rien pour avoir un référentiel lors des examens.
• Lors d'une activité particulière, le cerveau ne mobilise que 5 % d'énergie de plus que cette activité de " repos ".

2. Les altérations métaboliques dans le DMN sont suffisamment significatives pour être détectées par l'imagerie TEP-FDG (Tomographie par Émission de Positons par le FluoroDésoxyGlucose) pendant les stades prodromiques de la maladie d'Alzheimer (The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease 2008).

a. Certaines études montrent une corrélation entre les dépôts amyloïdes et une glycolyse élevée.

Est-ce un processus de protection ou de compensation d'autres anomalies métaboliques qui accompagnent la maladie d'Alzheimer (Spatial correlation between brain aerobic glycolysis and amyloid-β (Aβ) deposition 2010) ?

b. Une autre étude a trouvé des variations dans le degré de chevauchement entre les dépôts d'Aβ, l'hypométabolisme et l'atrophie dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Region-Specific Hierarchy between Atrophy, Hypometabolism, and β-Amyloid (Aβ) Load in Alzheimer's Disease Dementia 2012).

L'absence de corrélation significative entre l'atrophie et l'hypométabolisme peut indiquer le fonctionnement de mécanismes pathologiques ou protecteurs spécifiques à une région.

• Le transfert de lactate par la navette lactate astrocyte-neurone (ANLS) serait plus important, ce qui est essentiel pour la formation de la mémoire à long terme (Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation 2011).
• Le métabolisme oxydatif neuronal serait accru et augmenterait la disponibilité du pyruvate (Modulation of multiple memory systems: from neurotransmitters to metabolic substrates 2013).

Maladie de Leight et de Parkinson