Contrairement aux formes Hsp70 fortement inductibles en réponse au stress, Hsc70 est exprimée de manière constitutive dans de nombreux types cellulaires.
Fonctions de Hsc70/HSPA8
(Figure : vetopsy.fr d'après Bonam et coll)
Hsc70/HSPA8 intervient, avec différentes cochaperonnes, dans de nombreux processus essentiels à la protéostasie et au fonctionnement cellulaire, notamment :
différents processus de signalisation et certaines interactions avec les agents infectieux.
Structure de Hsc70
Hsc70 facilite le repliement des protéines en prenant notamment en charge des régions hydrophobes exposées, limitant ainsi les interactions inappropriées et leur agrégation.
Hsc70 est constitué de deux domaines principaux reliés par un lien (linker) interdomaines.
1. Le domaine N-terminal (NBD : Nucleotide Binding Domain) est un domaine ATPase, constitué de 4 sous-domaines (IA, IB, IIA et IIB), divisé en deux lobes séparés par une profonde fente nucléotidique.
L'hydrolyse de l'ATP en ADP et Pi conduit à des changements conformationnels des autres domaines.
2. Un linker interdomaines relie le NBD au domaine de liaison au substrat et participe au couplage allostérique entre les deux domaines.
3. Le domaine de fixation au substrat (SBD : Substrate Binding Domain) est composé par :
a. un sous-domaine en sandwich β (SBDβ), qui forme une fente capable d'accueillir de courts segments peptidiques, généralement enrichis en résidus hydrophobes
SBD contient une fente qui peut accueillir des peptides d'environ 5 à 7 acides aminés, généralement enrichis en résidus hydrophobes, la séquence FYQLALT constituant un peptide modèle présentant une forte affinité pour Hsc70.
Trimérisation et motif QLMLT
(Figure : vetopsy.fr d'après Paran et coll)
b. un sous-domaine α-hélicoïdal (SBDα) C-terminal, qui forme un " couvercle " contrôlant l'accès du substrat à la fente de liaison et sa rétention.
c. l'insertion du lien interdomaine et l'ancrage de SBDβ au NBD, entraînant
d. l'ouverture du couvercle α-hélicoïdal (SBDα),
e. la libération du substrat.
3. Quand Hsc70 est liée à l'ATP, elle adopte préférentiellement une conformation ouverte, tout en conservant une importante dynamique conformationnelle.
Les boucles externes du SBDβ sont très dynamiques.
5. La liaison du substrat induit la fermeture du SBDα et la dissociation du SBDβ du NBD, ce qui permet la rotation des lobes NBD pour une hydrolyse optimale de l'ATP.
La liaison du substrat stimule également l'activité ATPase de Hsc70 par une voie allostérique transmise du SBD au NBD.
Hsc70/HSPA8 lysosomale),
