Système endomembranaire
Réticulum endoplasmique (RE)
Repliement et contrôle de qualité des protéines
Sommaire
En construction
Le repliement des protéines permet aux chaînes polypeptidiques d'acquérir leur conformation fonctionnelle et fait l'objet d'un contrôle qualité assurant la protéostasie cellulaire.
Vue d'ensemble du repliement des protéines
Le repliement des protéines (protein folding) est le processus par lequel une chaîne polypeptidique acquiert une organisation tridimensionnelle permettant généralement à la protéine d'atteindre sa conformation fonctionnelle.
Un repliement correct (proper folding) conduit à une conformation tridimensionnelle compatible avec la fonction de la protéine.
un mauvais repliement (misfolding) conduit à une protéine mal repliée (misfolded protein), susceptible de perdre sa fonction, d'être reconnue par les systèmes de contrôle qualité ou de s'agréger.
Il dépend de la séquence des résidus d'acides aminés et peut s'effectuer spontanément ou être assisté par des protéines chaperonnes qui limitent notamment les interactions inappropriées et l'agrégation des chaînes polypeptidiques.
2. Le repliement des protéines s'effectue dans différents compartiments cellulaires selon leur lieu de synthèse et leur destination :
Si certaines protéines peuvent acquérir spontanément leur conformation native, de nombreuses protéines nécessitent l'assistance de chaperonnes moléculaires qui favorisent leur repliement correct et limitent les interactions inappropriées et leur agrégation.
2. Plusieurs systèmes de chaperonnes participent au repliement et au contrôle qualité des protéines cytosoliques :
les chaperonines, notamment le complexe cytosolique TRiC/CCT (TCP-1 Ring Complex/Chaperonin Containing TCP-1), qui forme une chambre de repliement pour certaines protéines
Ces différentes familles et leurs mécanismes d'action sont présentés dans le chapitre consacré aux chaperonnes moléculaires.
Hsp70 et domaine J
(Figure : vetopsy.fr d'après Kityk et coll)
l'assemblage de plusieurs chaînes polypeptidiques en complexes oligomériques.
b. Le repliement est également assisté par des chaperonnes moléculaires, notamment BiP/GRP78 (Binding immunoglobulin Protein/Glucose-Regulated Protein 78), principale chaperonne de la famille Hsp70 dans la lumière du RE.
Elle se lie notamment aux régions hydrophobes exposées des chaînes polypeptidiques non ou mal repliées et participe à leur repliement ainsi qu'au contrôle de leur qualité.
Maintien de l'homéostasie protéique par les principaux systèmes de contrôle qualité des protéines
(Figure : vetopsy.fr d'après Kaur et coll)
1. Il repose principalement sur plusieurs systèmes complémentaires :
les chaperonnes moléculaires, notamment les systèmes Hsp70, Hsp90 et les chaperonines, qui favorisent le repliement ou le repliement correctif des protéines et limitent leur agrégation,
l'autophagie, particulièrement importante pour l'élimination des agrégats protéiques et des structures protéiques qui ne peuvent pas être efficacement prises en charge par le protéasome 26S.
2. Ces mécanismes déterminent ainsi le devenir des protéines mal repliées entre repliement correctif, maintien transitoire dans un état soluble, séquestration dans des agrégats, désagrégation et dégradation.
Il favorise l'acquisition d'une conformation fonctionnelle et empêche normalement l'exportation vers l'appareil de Golgi des protéines qui restent non conformes.
Mécanisme des Hsp70
(Figure : vetopsy.fr d'après Philips et coll)
1. Le contôle de qualité repose sur plusieurs systèmes complémentaires :
le cycle calnexine-calréticuline, qui assure le repliement et le contrôle de qualité des glycoprotéines N-glycosylées,
l'ERAD (ER-associated degradation), qui reconnaît les protéines ne pouvant pas atteindre une conformation correcte et les dirige vers leur rétrotranslocation dans le cytosol, leur ubiquitinylation puis leur dégradation par le protéasome,
l'UPR (Unfolded Protein Response), déclenchée lorsque l'accumulation de protéines non ou mal repliées provoque un stress du RE et dépasse les capacités normales de contrôle qualité.
2. Les protéines qui ne parviennent pas à acquérir une conformation correcte malgré l'action des chaperonnes et des systèmes de repliement peuvent être retenues dans le RE puis orientées vers des voies de dégradation, principalement :
l'ERAD (ER-associated degradation), qui assure l'extraction du RE, l'ubiquitinylation et l'élimination par le protéasome de nombreuses protéines défaillantes, constituant ainsi une voie majeure de contrôle qualité qui limite leur accumulation dans le RE,
Cycle calnexine-calréticuline
(repliement et contrôle de qualité des glycoprotéines)
(Figure : vetopsy.fr d'après Kozlov et Gehring))
les voies autophagie/lysosomales, notamment la réticulophagie (ER-phagy), qui peuvent notamment prendre en charge des substrats agrégés ainsi que des portions du RE contenant des protéines défectueuses.
Si son repliement est correct, elle peut quitter le RE et poursuivre la voie sécrétoire.
Si elle reste insuffisamment repliée, UGGT (UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase) peut la reglucosyler, permettant sa réassociation à la calnexine ou à la calréticuline et un nouveau cycle de repliement.
Si les défauts de repliement persistent, elle peut être orientée vers les systèmes de dégradation, notamment l'ERAD.
Distinction fonctionnelle et interactions entre ERAD et UPR
Elle élimine spécifiquement de nombreux polypeptides incapables d'acquérir leur conformation native malgré l'assistance des systèmes de repliement, limitant ainsi leur accumulation dans le réticulum endoplasmique.
2. L'UPR (Unfolded Protein Response), en contraste, correspond à une réponse adaptative globale activée lorsque la charge en protéines immatures excède les capacités basales de repliement.
à moduler la dégradation et à réduire l’arrivée de nouvelles protéines dans le compartiment.
b. Cependant, des réponses UPR existent également dans d’autres organites, chacune fondée sur des capteurs, des chaperonnes et des voies de signalisation propres, notamment dans :
c. L'UPR ne traite pas un substrat spécifique, mais elle réorganise l’ensemble du système pour restaurer un état stable d’homéostasie (protéostasie).
L'activation de la réponse UPR ne procède pas de la reconnaissance d'un dégron individuel, mais de la détection d'un stress du RE associé notamment à l'accumulation de protéines non ou mal repliées.
Lorsque les protéines mal repliées s'accumulent au-delà des capacités de prise en charge par les chaperonnes et les systèmes de contrôle qualité, notamment l'ERAD, le stress du RE qui en résulte active les senseurs de l'UPR afin de rétablir l'homéostasie (dégrons de repliement).
L’ERAD élimine les protéines défaillantes, tandis que l'UPR ajuste les ressources cellulaires pour éviter que leur accumulation ne devienne pathologique.
Interactions croisées entre UPR et ERAD
(Figure : vetopsy.fr d'après Hwang et Qi)
a. L'UPR augmente l’expression des chaperonnes, des lectines et des composants ERAD, i.e. HRD1, SEL1L ou EDEM1, renforçant ainsi la capacité d’élimination des protéines défaillantes.
b. En retour, l’efficacité de l’ERAD détermine l’intensité et la durée de l’activation UPR.
Une ERAD performante réduit la surcharge luminale et atténue les signaux de stress.
Une ERAD saturée prolonge ou amplifie la réponse UPR.
c. Ce couplage fonctionnel maintient la protéostasie et prévient l’établissement d’un stress chronique du réticulum.
glycosylation des protéines)
