Système endo-lysosomal : nexines du rétromère (3)
SNX27 : recyclage vers la membrane

Le rétromère/SNX27 est formé par le rétromère e lié à SNX27, une nexine appartenant à la sous-famille FERM,.

Vue d'ensemble du recyclage membranaire par SNX27

Le recyclage des cargos vers la membrane nécessite Rab4 et le complexe SNX-BAR.

1. SNX27 doit d'abord être recruté à la membrane grâce à son domaine PX qui se lie à PI(3,4,5)P3 ou PIP3 , probablement épaulé par son domaine FERM.

2. La liaison du domaine PDZ de SNX27 avec VPS26 :

• recrute le rétromère,
• augmente l'affinité pour les motifs de liaison PDZ (PDZbm).

3. Snx27 interagit :

• avec le VPS26 du rétromère par son domaine PDZ,
• avec le complexe WASH, via sa sous-unité Fam21 par son domaine FERM,
• avec ANKRD50 (ANKyrin-Repeat-Domain-containing protein 50),
• avec la petite GTPase Ras (Protéines intergissant avec le domaine FERM de SNX27).

Liaison de SNX27 à VPS26

1. Le domaine PDZ de SNX7 se lie directement à VPS26, une des trois sous-unités du rétromère CSC (A unique PDZ domain and arrestin-like fold interaction reveals mechanistic details of endocytic recycling by SNX27-retromer 2014).

• 

  Une épingle à cheveux (β3-β4 hairpin) sur le domaine PDZ contient Leu67 et Leu74 qui entrent en contact avec la surface de VPS26A via leur insertion dans une poche hydrophobe.
• L'interaction semble être stabilisée par deux liaisons salines impliquant Asp44 et Gln153 de chaque côté de la cavité.

2. La seule différence structurelle notable entre VPS26A et VPS26B à la surface d'interaction est que le résidu correspondant à Gln153 dans VPS26B est Thr151, qui est probablement incapable d'établir un pont salin avec le résidu Arg68 de SNX27.

Cette différence a-t-elle une pertinence biologique pour distinguer leurs fonctions ?

• La suppression d'une des deux protéines VPS26A ou VPS26B n'a aucun effet sur le trafic du transporteur MFS GLUT1.
• Des distributions tissulaires différentes de VPS26A et VPS26B in vivo peuvent cependant indiquer des rôles spécifiques aux cellules pour chaque paralogue au niveau de l'organisme (Vps26A and Vps26B Subunits Define Distinct Retromer Complexes 2011).

2. L'association entre le domaine SNX27 PDZ et VPS26 augmente l'affinité pour les motifs de liaison PDZ, (PDZbm), ce qui indique comment le tri des cargos peut être allostériquement régulé par la formation du rétromère/SNX27.

Complexe WASH

ANKRD50

1. ANKRD50 (ANKyrin-Repeat-Domain-containing protein 50) est une grosse protéine (1429 résidus) non résolue à l'heure actuelle qui comprend :

• 19 répétitions d'ankyrine dans sa partie médiane, d'où son nom,
• un domaine PDZ de type I C-terminal (thréonine, proline, leucine : TPL).

2. ANKRD50 interagit avec :

• la sous-unité VPS29 du rétromère, par un motif C-terminal centré autour de l'acide aminé E1300,
• Fam21 du complexe WASH, par son domaine N-terminal (D1),
• SNX27, par son domaine PDZ C-terminal (D4)

Toutes ses interactions semblent se renforcer mutuellement, car la mutation du site de liaison de SNX27 a systématiquement diminué la liaison du complexe WASH, tandis que la mutation du site de liaison du rétromère a entraîné une réduction frappante de la liaison de SNX27 et du complexe WASH.

3. La mutation ponctuelle de l'aspartate 620 en asparagine (D620N) de VPS35, en cause dans une maladie de Parkinson héréditaire d'apparition tardive, provoque une perte d'affinité avec FAM21 (VPS35 Mutations in Parkinson Disease 2011).

• Cette mutation perturbe l'association du rétromère avec le complexe WASH ainsi qu'avec la protéine ANKRD50 (ANKyrin-Repeat-Domain-containing protein 50), ce qui produit une baisse du recyclage endosomal et des effets sur l'autophagie qui causent finalement la mort neuronale. (Mutation in VPS35 associated with Parkinson’s disease impairs WASH complex association and inhibits autophagy 2014).

Rôles de SNX27 et du rétromère en pathologie

Comme SNX27 régule le recyclage de nombreuses protéines, son déréglement peut avoir de graves conséquences sur l'organisme par le dysfonctionnement de :

• la signalisation,
• l'autophagie,
• la dégénérescence neuronale,
• les cancers,
• la pathologie virale.

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