Domaines des protéines
Domaine PDZ

Les domaines PDZ régulent plusieurs processus biologiques :

• le transport
• la signalisation des canaux ioniques,
• la transduction de signaux.

Structure du domaine PDZ

Les domaines PDZ sont retrouvés le plus souvent soit isolés, soit dimérisés.

Ils peuvent être divisés en 16 classes définies par le motif C-terminal (A Specificity Map for the PDZ Domain Family 2008).

1. Les domaines canoniques PDZ, de 80 à 100 résidus, sont composés par :

• 6 brins β (β starnd), i.e. A à F,
• une courte hélice α, i.e. αA,
• une longue hélice α, i.e. αB,

Remarque : par contre, les structures secondaires varient en longueur.

2. Les régions N- et C-terminales sont à proximité l'une de l'autre sur le côté opposé du site de liaison aux peptides dans une rainure entre les structures αB-helix et le brin βB.

Remarque : dans la famille des HtrA (mammalian high temperature requirement A), qui sont des sérine protéases, on trouve un domaine PDZ-like qui diffère du domaine canonique (Structural and functional analysis of the PDZ domains of human HtrA1 and HtrA3 2007).

Les rôles de cette famille sont décrits dans : Overview of Human HtrA Family Proteases and Their Distinctive Physiological Roles and Unique Involvement in Diseases, Especially Cancer and Pregnancy Complications (2021).

3. La dimérisation des domaines PDZ peut se faire :

• via la boucle βB/βC conservée et les brins βA N-terminaux à orientation antiparallèle, comme, par exemple, dans Shank-1 et le PDZ6 de GRIP-1 (Crystal Structure of the Shank PDZ-Ligand Complex Reveals a Class I PDZ Interaction and a Novel PDZ-PDZ Dimerization 2003).
• via des domaines symétriques étendus de brins β, comme dans le PDZ2 des protéines ZO (Domain Swapping within PDZ2 Is Responsible for Dimerization of ZO Proteins 2007).

4. Bien que les domaines PDZ isolés se replient généralement dans une structure native bien définie, certains domaines PDZ ont besoin d'autres domaines PDZ en tandem afin de se plier correctement.

• C'est le cas, par exemple, de GRIP (Glutamate Receptor-Interacting Protein) qui contient 7 domaines PDZ (Tandem PDZ repeats in glutamate receptor–interacting proteins have a novel mode of PDZ domain–mediated target binding 2003).
• Des PDZ en tandem sont retrouvés dans PSD-95, la synthénine humaine… ce qui montre que les domaines PDZ en tandem jouent un rôle crucial dans la formation de supramodules structurels et fonctionnels.

Liaisons du domaine PDZ

1. Les domaines PDZ ont un site de liaison unique dans une rainure entre les éléments de structure αB et βB par une boucle de liaison carboxylate hautement conservée de motif R/K-xxx-G-Φ-G-Φ, où x est un résidu quelconque et Φ un résidu hydrophobe situés avant le brin de βB ( liste).

• 

  Le premier résidu de Gly dans ce motif est variable et peut être remplacé par un résidu Ser, Thr ou Phe.
• Les deuxième et quatrième résidus sont hydrophobes, tels que Val, Ile, Leu ou Phe dont les chaînes latérales créent la poche de liaison hydrophobe des domaines canoniques.

2. Les protéines qui se lient avec les domaines PDZ le font principalement par leur extrémité C-terminale par le COOH libre (PDBsum more: new summaries and analyses of the known 3D structures of proteins and nucleic acids 2004).

• Le peptide de liaison forme un brin supplémentaire dans le sillon entre le brin βB et αB du domaine PDZ.
• La différence des propriétés conformationnelles de chaque résidu aux différentes positions peut expliquer la spécificité de la liaison des domaines PDZ.

3. Toutefois, certains domaines PDZ peuvent également se lier à des séquences internes de protéines cibles comme :

• 

  celui de la syntrophine (ou PSD-95) qui se lie avec l'épingle β (β-hairpin finger) interne de nNOS,
• celui de Dishevelled (Dvl ou Dsh) qui interagit avec le motif interne KTxxx(W/I) des protéines Frizzled (Direct Binding of the PDZ Domain of Dishevelled to a Conserved Internal Sequence in the C-Terminal Region of Frizzled 2003)…

Régulations du domaine PDZ

Les domaines PDZ peuvent être régulés par plusieurs processus (PDZ domains and their binding partners: structure, specificity, and modification 2010).

1. On peut trouver des modifications post-traductionnelles comme :

• la phosphorylation de Ser, Thr ou Tyr au sein du ligand PDZ qui module les interactions ( tableau).
• la formation de la liaison disulfure dans le domaine PDZ qui bloque les interactions protéine-protéine,
• la phosphorylation sur le domaine PDZ lui-même module négativement les interactions.

2. Certaines protéines contenant des PDZ à leur queue C-terminale s'autoinhibent.

Le site de liaison du domaine PDZ dans ces protéines peut être occupé par leurs propres séquences C-terminales, ce qui inhibe la liaison du ligand PDZ.

3. L'interaction allostérique a été proposée pour réguler les interactions médiées par le PDZ.

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