Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de réticulation
Filamines

Les filamines se distinguent des autres protéines de réticulation par leur architecture en V et leurs propriétés mécanosensibles, qui leur permettent d'adapter l'organisation du cytosquelette aux contraintes mécaniques.

Famille des filamines

Chez les mammifères, la famille des filamines comprend trois protéines homologues codées par trois gènes distincts.

1. La filamine A (FLNA), anciennement appelée ABP-280 ou filamine 1, est la filamine la plus abondante et la mieux caractérisée.

Elle présente une large distribution tissulaire et constitue :

• une importante protéine de réticulation des microfilaments d'actine,
• une plateforme d'interaction pour de nombreux récepteurs membranaires, canaux ioniques et protéines de signalisation.

2. La filamine B (FLNB) présente également une large distribution tissulaire.

• Très proche de FLNA par sa structure, elle participe à l'organisation du cytosquelette d'actine et à ses interactions avec les membranes et les complexes d'adhérence.
• Elle joue notamment un rôle important au cours du développement et de la morphogenèse des tissus.

3. La filamine C (FLNC), également appelée filamine musculaire, est principalement exprimée dans les muscles squelettiques et cardiaque.

Elle participe à l'organisation et au maintien du cytosquelette des cellules musculaires et contribue à la résistance mécanique des myofibrilles, notamment au niveau des disques Z et de leurs connexions avec les structures membranaires.

Structure des filamines

La filamine A (FLNA), la mieux caractérisée des filamines, est un homodimère allongé en forme de V dont chaque monomère, constitué de 2647 acides aminés, comprend plusieurs domaines.

1. Le domaine N-terminal de liaison à l'actine (ABD), formé de deux domaines CH (Calponin homology domain), CH1 et CH2, est classique des protéines de réticulation.

2. Une longue tige semi-flexible est composée de 24 répétitions de type immunoglobuline (IgFLN1 à IgFLN24), subdivisée en deux régions.

Chaque répétition, d'environ 90 à 100 acides aminés, est constituée de sept brins β organisés en deux feuillets β,

a. La tige 1 (Rod 1) comprend les répétitions IgFLN1 à IgFLN15 et adopte une conformation relativement étendue (Structural basis of filamin A functions 2007).

Les répétitions IgFLN9 à IgFLN15 constituent un site secondaire d'interaction avec les microfilaments d'actine, qui complète l'ABD N-terminal et renforce la liaison de la filamine à ceux-ci.

b. La tige 2 (Rod 2) comprend les répétitions IgFLN16 à IgFLN23 et présente une organisation plus compacte.

• La tige 2 porte une grande partie des sites de liaison aux nombreux partenaires de la filamine, notamment des récepteurs membranaires et des protéines de signalisation ( liste des partenaires dans The filamins Organizers of cell structure and function 2011).
• Plusieurs de ses répétitions établissent des interactions intramoléculaires qui organisent cette région en paires de domaines.

Ces interactions entre répétitions peuvent masquer certains sites de liaison aux partenaires et leur modification sous l'effet de forces mécaniques participe aux propriétés mécanosensibles de la filamine.

c. Les deux régions sont séparées par la charnière H1, située entre IgFLN15 et IgFLN16, riche en séquences flexibles et sensibles notamment au clivage par les calpaïnes, augmentant ainsi la mobilité relative des différentes parties de la molécule (Filamin A-Hinge Region 1-EGFP: A Novel Tool for Tracking the Cellular Functions of Filamin A in Real-Time 2012).

3. La répétition IgFLN24 constitue le domaine de dimérisation (Crystal structure of the dimerization domain of human filamin A 2009 et Structural Basis for Vertebrate Filamin Dimerization 2005).

• Les deux monomères s'associent par leurs extrémités C-terminales, tandis que leurs régions N-terminales divergent.
• Une seconde charnière, H2, sépare IgFLN23 de la répétition terminale IgFLN24.

Remarque : FLNB et FLNC possèdent une organisation générale très proche de celle de FLNA, avec un ABD N-terminal suivi de 24 répétitions IgFLN et un domaine de dimérisation C-terminal IgFLN24.

FLNC possède notamment une insertion spécifique de 82 acides aminés dans IgFLN20 (Structure and Function of Filamin C in the Muscle Z-Disc 2020).

Mécanisme de réticulation par les filamines

Chaque monomère du dimère de filamine possède un domaine ABD N-terminal qui se lie à un microfilament d'actine, ce qui permet la réticulation.

1. La disposition en V des deux monomères et la flexibilité de leurs tiges permettent de relier des microfilaments présentant des orientations et des angles variables.

La filamine favorise ainsi, contrairement à l'α-actinine qui organise notamment des faisceaux de microfilaments relativement espacés, la formation de réseaux tridimensionnels réticulés, dans lesquels les filaments se croisent selon des angles variables.

2. La flexibilité de la filamine permet aux points de réticulation de s'adapter aux déplacements relatifs des microfilaments lorsque le réseau est soumis à des contraintes mécaniques.

Mécanosensibilité et mécanotransduction

1. Lorsque le réseau est soumis à une contrainte mécanique, les microfilaments se réorganisent et les molécules de filamine qui les relient sont progressivement mises sous tension (mécanosensibilité).

a. Cette propriété mécanique non linéaire est appelée durcissement sous contrainte ou strain stiffening (Stress-Dependent Elasticity of Composite Actin Networks as a Model for Cell Behavior 2006).

• Les régions charnières de la filamine contribuent à cette réponse mécanique en permettant une réorientation des domaines et une adaptation de la géométrie des liaisons entre les microfilaments sous contrainte (Prestressed F-actin networks cross-linked by hinged filamins replicate mechanical properties of cells 2006).

b. Cette mise sous tension augmente la rigidité du réseau qui, relativement déformable sous de faibles contraintes, devient plus rigide lorsque celles-ci augmentent (Actin Filament Length Tunes Elasticity of Flexibly Cross-Linked Actin Networks 2010).

2. La mise sous tension des molécules de filamine également modifier leur propre conformation.

a. Les forces transmises par les microfilaments d'actine peuvent modifier la conformation de certaines répétitions IgFLN et les interactions intramoléculaires qui les associent, notamment dans la tige 2 (Evidence for the mechanosensor function of filamin in tissue development 2016).

Cette région constitue une région mécanosensible (MSR, Mechanosensitive Region) dans laquelle certaines répétitions IgFLN masquent des sites de liaison portés par des répétitions voisines.

• 

  Des forces relativement faibles, de l'ordre de 2 à 5 pN, peuvent provoquer l'ouverture de cette structure et démasquer ces sites de liaison, modifiant ainsi les interactions de la filamine avec ses partenaires.

Par exemple, dans FLNA, la répétition IgFLN20 masque partiellement un site de liaison situé sur IgFLN21, la mise sous tension de la filamine peut déplacer cette interaction et rendre le site plus accessible à certains partenaires, notamment les intégrines.

• Ces modifications permettent ainsi à la filamine d'adapter ses interactions avec ses partenaires aux forces mécaniques exercées sur le cytosquelette.

Remarque : la figure représente la filamine Cheerio de Drosophila, dont la région mécanosensible correspond aux répétitions IgFLN14–19 et le domaine de dimérisation à IgFLN22.

Leur numérotation diffère donc de celle de FLNA humaine (IgFLN16–23 et IgFLN24), mais le mécanisme de masquage et de démasquage mécanique des sites de liaison est conservé.

b. La filamine peut ainsi convertir une contrainte mécanique exercée sur le cytosquelette en modification des interactions protéiques et des voies de signalisation associées (mécanotransduction).

Elle participe de cette manière à la mécanotransduction, notamment au niveau des complexes reliant les microfilaments d'actine aux intégrines et à la membrane plasmique.

Rôles des filamines

Outre leur rôle dans la réticulation des microfilaments d'actine, les filamines constituent des plateformes d'interaction reliant le cytosquelette à de nombreuses protéines membranaires et de signalisation.

FLNA, la mieux caractérisée, intervient ainsi dans de nombreux processus cellulaires (Role of Filamin A in Growth and Migration of Breast Cancer - Review 2024).

1. Les filamines participent à l'organisation des réseaux tridimensionnels de microfilaments d'actine du cortex cellulaire et contribuent ainsi au maintien de la forme cellulaire et à la résistance de la cellule aux contraintes mécaniques.

2. FLNA interagit avec les domaines cytoplasmiques de plusieurs sous-unités β des intégrines et participe ainsi au couplage entre les récepteurs d'adhérence et le cytosquelette d'actine (Mechanical strain in actin networks regulates FilGAP and integrin binding to Filamin A 2012).

a. Sa liaison aux intégrines peut également réguler leur activation en entrant en compétition avec la taline pour certains sites de liaison.

La migfiline (FBLIM1), en se liant à FLNA, peut déplacer celle-ci des intégrines et favoriser ainsi leur interaction avec la taline et leur activation.

b. Ces interactions permettent aux filamines de participer à la transmission des forces entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette ainsi qu'à la signalisation associée aux adhérences.

3. FLNA participe au remodelage du cytosquelette nécessaire à la migration cellulaire, notamment à l'organisation du réseau d'actine au front de migration et à la dynamique des adhérences.

Elle interagit également avec les petites GTPases de la famille Rho, notamment Rac1, RhoA et Cdc42, ainsi qu'avec plusieurs de leurs régulateurs et effecteurs.

4. Les filamines servent de plateformes à de nombreuses protéines membranaires et intracellulaires, notamment des récepteurs membranaires, des canaux ioniques et des protéines de signalisation.

Elles contribuent ainsi à organiser spatialement certains complexes de signalisation et à coordonner leur activité avec l'organisation du cytosquelette (Charting the importance of filamin A posttranslational modifications 2024)

5. FLNA intervient dans le trafic et le recyclage de plusieurs protéines membranaires, participant notamment au contrôle de leur localisation et de leur disponibilité à la membrane plasmique.

• Elle interagit notamment avec la cavéoline-1 (CAV1) et participe au couplage des cavéoles avec le cytosquelette d'actine ainsi qu'à leur internalisation et à leur trafic intracellulaire ( filamine, cavéole et mécanotransduction).
• Cet ancrage contribue à la stabilité des cavéoles au sein de la membrane plasmique et limite leur mobilité latérale.

6. FLNA et certains de ses fragments protéolytiques peuvent également être présents dans le noyau, où ils interagissent avec différents facteurs de transcription et participent à la régulation de l'expression génique.

FLNA intervient également dans la réponse aux dommages de l'ADN (DDR), notamment par ses interactions avec BRCA1 et BRCA2 (recombinaison homologue ou HR).

7. FLNC joue un rôle particulier dans les muscles squelettiques et cardiaque, où elle est notamment localisée aux disques Z, costamères et jonctions myotendineuses, ainsi qu'aux disques intercalaires des cardiomyocytes (Structure and Function of Filamin C in the Muscle Z-Disc 2020).

• Au niveau des disques Z, elle réticule les microfilaments d'actine et interagit avec plusieurs protéines, notamment la myotiline, les myozénines et la myopodine (Modulation of Myotilin and Fylamin C in Various Muscle Diseases: A Microarray Analysis 2016).
• Elle contribue ainsi à l'organisation des disques Z, à la stabilité mécanique des myofibrilles et à la transmission des forces.

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