Fusion vésiculaire : protéines SNARE
Régulation des protéines SNARE
Modèles de régulation par les synaptotagmines et la complexine (1-2)

Différents modèles controversés, mais qui peuvent se chevaucher partiellement, ont été formulés pour expliquer comment la synaptotagmine-1 (Syt1) et la complexine (Cplx) couple la liaison Ca⁺⁺ à la fusion membranaire (Models of synaptotagmin-1 to trigger Ca2+-dependent vesicle fusion 2018).

Certains modèles sont probables et ne s'excluant pas forcément :

• Modèle 1 : déverrouillage des SNARE par Syt1 en déplaçant Cplx,
• Modèle 2 : courbure de la membrane par Syt1,
• Modèle 3 : oligomérisation circulaire.

D'autres modèles sont moins probables :

• Modèle 4 : verrouillage des SNARE par Syt1,
• Modèle 5 : pontage membranaire,
• Modèle 6 : régulateur de distance VS/MP.

• Syt1 se lie-elle au complexe SNARE, à la membrane présynaptique ou aux deux, lors de l'arrimage des vésicules dans un environnement ionique physiologique qui comprend ATP/Mg⁺⁺ (Synaptotagmin-1 C2B domain interacts simultaneously with SNAREs and membranes to promote membrane fusion 2016) ?
• Comment Syt1, avec la complexine (Cplx), contrôle le verrouillage du complexe SNARE pour restreindre la fusion spontanée avant l'augmentation de Ca⁺⁺ ?
• Si la complexine est un facteur de verrouillage du complexe SNARE, comment la fusion des vésicules s'arrête avant l'augmentation de Ca⁺⁺ ?
• Comment Syt1 débloque le verrouillage et enclenche la fermeture complète du complexe SNARE pour déclencher la fusion membranaire dépendante de Ca⁺⁺ ?

Modèles probables ne s'excluant pas

Modèle 1 : déverrouillage des SNARE par Syt1 en déplaçant Cplx

1. Lors de l'arrivée du Ca⁺⁺, Syt1 interagit avec les membranes et avec le complexe SNARE partiellement zippé et déplace la complexine (Cplx) qui vérouille la fermeture complète des SNARE.

Remarque : l'inactivation de la complexine varie selon les espèces, de sorte que la généralisation de la f

onction de la complexine est difficile.

2. Toutefois, ce modèle ne pourrait s'appliquer qu'à des synapses spécialisées et cette hypothèse reste controversée.

Le verouillage des SNARE par Cplx est toujours débattu.

• La fusion spontanée des vésicules est soit non affectée, soit réduite dans les neurones de mammifères déficients en complexine.
• Dans l'environnement ionique physiologique, Syt1 se lie principalement aux phospholipides anioniques sans interagir avec le complexe SNARE ( synaptotagmine et lipides membranaires).
• Syt1 ne parvient pas à se lier au complexe SNARE même en présence de complexine dans les conditions physiologiques (Synaptotagmin-1 binds to PIP2-containing membrane but not to SNAREs at physiological ionic strength 2015).

3. Cependant, Cplx pourrait inhiber la libération spontanée par d'autres processus tout au long de l'interaction de la membrane et du complexe t-SNARE (Membrane curvature sensing by the C-terminal domain of complexin 2014).

a. Cplx se lierait (Complexin Binding to Membranes and Acceptor t-SNAREs Explains Its Clamping Effect on Fusion 2017) :

• au complexe SNARE à quatre hélices assemblé de Stx1/SNAP-25/VAMP2, mais aussi,
• à un complexe t-SNARE binaire (1:1) de Stx1/SNAP-25 avec une affinité élevée tout en interagissant simultanément avec la bicouche lipidique. Ce complexe subit une fusion rapide avec des vésicules VAMP2 ( modèle de compétition)

Ces interactions protéiques et membranaires de Cplx sont coopératives, i.e. le complexe t-SNARE améliore l'affinité membranaire de Cplx et les SNARE associés à la membrane sont également plus susceptibles d'interagir avec Cplx que leurs homologues solubles.

b. Cplx pourrait aussi se lier par ses extrémités N- et C-terminales à la membrane, i.e. ces interactions sont dépendantes de la courbure de la membrane et indépendantes l'une de l'autre ( Cplx et facilitation de la fusion).

Cplx inhiberait la libération spontanée en inhibant l'amarrage des vésicules, et ce, en réduisant l'affinité de VAMP pour les t-SNARE.

Modèle 2 : courbure de la membrane par Syt1

Le modèle 2 suppose que Syt1 lié au Ca⁺⁺ induit la courbure positive locale dans la membrane plasmique, abaissant ainsi la barrière d'énergie pour la fusion médiée par SNARE ( Syt1 et courbure membranaire).

1. L'insertion membranaire Ca⁺⁺-dépendante est la propriété la plus caractéristique des domaines C2A/B de Syt1 qui se lie aux phospholipides anioniques chargés négativement ( mécanisme général de la synaptotagmine).

2. Le domaine C2B de Syt1 provoque une courbure positive de la membrane plasmique de manière dépendante du Ca⁺⁺ ( Syt1 et courbure membranaire).

Modèle 3 : oligomérisation circulaire