Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de coiffage des extrémités barbée (+) et pointue (-)

Les protéines de coiffage des microfilaments d'actine autres que CapZ assurent le coiffage des deux extrémités du filament :

• de l'extrémité barbée (+),
• de l'extrémité pointue (-).

Protéines de coiffage de l'extrémité (+) autres que CapZ

Les protéines de coiffage de l'extrémité barbée (+) autres que CapZ interviennent selon des mécanismes variés.

• Certaines, comme la gelsoline, coiffent les microfilaments après leur sectionnement.
• D'autres, comme la twinfiline et AIP1, participent au renouvellement dynamique des extrémités barbées.
• Les formines demeurent associées à cette extrémité tout en permettant l'élongation du microfilament.

Gelsoline

La gelsoline est, avec CapZ, l'une des principales protéines de coiffage de l'extrémité barbée (+) des microfilaments d'actine.

Identifiée parmi les premières protéines associées à l'actine (ABP ou Actin Binding Protein), elle constitue un modèle de référence pour l'étude des mécanismes de coiffage.

1. Contrairement à CapZ, le coiffage par la gelsoline est directement lié à son activité de sectionnement ( protéines de sectionnement).

Après avoir sectionné un microfilament d'actine, la gelsoline demeure fixée à la nouvelle extrémité barbée (+), où elle bloque à la fois l'élongation et la dépolymérisation du filament.

2. L'hélice de liaison à l'actine du domaine G1 de la gelsoline se fixe dans le sillon hydrophobe (hydrophobic clef ou target-binding cleft) situé entre les sous-domaines 1 et 3 de l'actine terminale.

Le domaine G4 possède une hélice de liaison homologue qui intervient principalement dans le mécanisme de sectionnement en se fixant à une seconde molécule d'actine ( mode d'action de la gelsoline).

Le sillon hydrophobe est également reconnu par plusieurs autres protéines de liaison à l'actine, notamment celles possédant un domaine ADF-H (ADF/cofiline, twinfiline) ou un domaine WH2.

Toutefois, les résidus basiques R267 et R269 du domaine ADF-H C-terminal de la twinfiline (Twf-C), impliqués dans la liaison à l'actine et conservés fonctionnellement chez les protéines de la famille ADF/cofiline, ne sont pas présents dans les domaines de la gelsoline ( structure de la twinfiline).

3. Outre la gelsoline, cette famille comprend également d'autres protéines capables de sectionner et de coiffer les microfilaments d'actine, notamment la villine, l'adsévérine (scinderin), CapG et l'advilline, dont les activités sont adaptées à des contextes cellulaires spécialisés ( famille de la gelsoline).

Adducine

L'adducine est une protéine de coiffage des extrémités barbées (+) des microfilaments d'actine dont l'activité est régulée par le complexe Ca²⁺/calmoduline (A new function for adducin. Calcium/calmodulin-regulated capping of the barbed ends of actin filaments 1996).

Elle appartient à une famille de protéines qui comprend quatre isoformes principales (α, β, γ et δ), dont la distribution varie selon les tissus.

1. Elle est composée (Erythrocyte adducin: A structural regulator of the red blood cell membrane 2010) :

• 

  d'un domaine N-terminal globuleux (head ou tête),
• d'un cou (neck),
• d'une queue C-terminale (tail domain) qui comprend un domaine MARCKS (Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate, semblable aux protéines MARCKS).

2. Le domaine MARCKS interagit avec l'actine, mais aussi avec la spectrine, la calmoduline et Band 3.

Sa phosphorylation inhibe ses liaisons (X MARCKS the spot: myristoylated alanine-rich C kinase substrate in neuronal function and disease 2015).

3. Outre son activité de coiffage, elle participe :

• à la stabilisation des interactions entre les microfilaments d'actine et la spectrine et contribue à l'organisation du cortex cellulaire, en particulier dans les érythrocytes (spectines).
• à l'adhérence cellulaire,
• à la formation du fuseau de division (mitotique) via leur interaction avec la myosine X (Adducin-1 is essential for mitotic spindle assembly through its interaction with myosin-X 2013),

Twinfiline

La twinfiline est une protéine qui exerce plusieurs fonctions (Mammalian twinfilin sequesters ADP-G-actin and caps filament barbed ends: implications in motility 2006).

• 

  Elle coiffe les extrémités barbées (+) des microfilaments d'actine.
• Elle séquestre préférentiellement les monomères d'actine G-ADP ( protéines de séquestration).

La fonction de séquestration repose notamment sur sa plus forte affinité (environ dix fois) pour les monomères d'actine G-ADP que pour les monomères d'actine G-ATP.

1. La structure de la twinfiline comprend deux domaines ADF-H, appelés Twf-N et Twf-C, qui, comme leur nom l'indique, sont situés aux extrémités de la protéine, et sont séparés par une région courte (Structural basis and evolutionary origin of actin filament capping by twinfilin 2007).

Les ADF/cofiline ne possèdent qu'un seul domaine ADF-H.

a. La fixation de la twinfiline à l'extrémité barbée (+) s'effectue par ces deux domaines.

• Twf-N entre en interaction avec la sous-unité terminale d'actine.
• Twf-C se fixe entre deux sous-unités d'actine adjacentes sur le côté du microfilament.

b. La Twf-C interagit avec l'actine au niveau de trois sites différents (Structure of the actin-depolymerizing factor homology domain in complex with actin 2008) :

• son extension N-terminale,
• la longue hélice α, qui porte les résidus basiques R267 et R269, essentiels à la liaison avec l'actine,
• la boucle précédant l'hélice C-terminale.

2. Le coiffage de l'extrémité barbée (+) par la twinfiline met en jeu la reconnaissance du même sillon hydrophobe (hydrophobic clef ou target-binding cleft) de l'actine que celui ciblé par les protéines de la famille ADF/cofiline et par la gelsoline, suggérant un mécanisme général de reconnaissance de cette région de l'actine par plusieurs protéines de coiffage.

3. La twinfiline peut également se lier directement à CapZ par son domaine Twf-C, qui possède un site de liaison spécifique distinct de son site de liaison à l'actine.

• Cette interaction n'altère pas l'activité de coiffage de CapZ et permet également à la twinfiline de s'associer aux extrémités barbées (+) déjà coiffées par CapZ. (Biological role and structural mechanism of twinfilin–capping protein interaction 2004).
• Elle contribuerait ainsi au renouvellement dynamique des extrémités barbées en facilitant, selon le contexte cellulaire et en coopération avec d'autres protéines, la dissociation de CapZ et et son remplacement par d'autres protéines de coiffage ou des protéines d'élongation (Regulation of actin dynamics by Twinfilin 2026).

AIP1

AIP1, protéine qui comprend deux domaines β-propeller, constitués chacun de sept répétitions WD ou WD-repeat, agit en coopération avec l'ADF/cofiline lors du désassemblage des microfilaments d'actine.

Après le sectionnement, elle peut ensuite coiffer transitoirement les nouvelles extrémités barbées (+), limitant leur réélongation ( coopération d'AIP1 avec la cofiline).

Formines

Les formines constituent un cas particulier.

Elles restent associées à l'extrémité barbée (+) des microfilaments d'actine tout en permettant leur élongation processive (nucléation et élongation par les formines).

EPS8

1. EPS8 (Epidermal growth factor receptor pathway substrate 8) est une protéine multifonctionnelle associée aux microfilaments d'actine qui possède une activité de coiffage de l'extrémité barbée (+).

Cette activité limite l'élongation des microfilaments d'actine en bloquant l'incorporation de nouvelles sous-unités à leur extrémité barbée (+) et contribue ainsi au contrôle de leur longueur.

2. EPS8 possède également une activité de réticulation des microfilaments d'actine et participe à l'organisation de faisceaux d'actine, notamment dans les filopodes, les microvillosités et les stéréocils.

Dans les cellules ciliées de l'oreille interne, EPS8 est enrichie à l'extrémité des stéréocils de la rangée 1 où elle forme, avec MYO15A-S, la whirline (WHRN), GPSM2 et GNAI3, un complexe impliqué dans l'allongement et le contrôle de la longueur des stéréocils extrémité apicale et croissance des stéréocils)

Protéines de coiffe de l'extrémité (-) : tropomoduline:

La tropomoduline est la seule protéine de coiffage de l'extrémité pointue (-) des microfilaments d'actine (Tropomodulin Capping of Actin Filaments in Striated Muscle Development and Physiology 2011).

1. Quatre isoformes de tropomoduline ont été identifiées chez les vertébrés et leur expression varie selon les tissus :

• Tmod1 dans le muscle cardiaque et les globules rouges ( complexes jionctionnels des hématies),
• Tmod2 dans système nerveux,
• Tmod3, isoforme ubiquitaire, dans la plupart des tissus,
• Tmod4 dans le muscle squelettique.

2. La structure de la tropomoduline comprend deux domaines fonctionnels renfermant quatre sites de liaison (Role of Tropomodulins in brain physiology and pathology 2025).

• Son domaine N-terminal, non structuré et étendu, comprend deux sites de liaison à la tropomyosine (TMBS1 et TMBS2 ou Tropomyosin-Binding Sites) ainsi qu'un premier site de liaison à l'actine ABS1 (Actin-Binding Site 1), qui contacte la sous-unité terminale P0 et sa boucle D.
• Son domaine C-terminal comprend cinq répétitions riches en leucine (LRR (leucine rich repeat), et un second site de liaison à l'actine (ABS2), qui contacte P0, mais aussi la sous-unité voisine P1 (Identification of Residues within Tropomodulin-1 Responsible for Its Localization at the Pointed Ends of the Actin Filaments in Cardiac Myocytes 2010).

3. Elle inhibe à la fois l'élongation et la dépolymérisation de l'extrémité pointue (-), stabilisant ainsi la longueur des microfilaments d'actine dans les structures cellulaires où leur stabilité est indispensable.

L'activité de coiffage de la tropomyosine est fortement renforcée par sa liaison à la tropomyosine, qui stabilise son association avec l'extrémité pointue (−) des microfilaments d'actine.

Remarque : les léiomodines, protéines à domaines WH2 multiples (tandem-monomer-binding nucleators), sont des protéines apparentées à la tropomoduline.

Contrairement à cette dernière, elles favorisent principalement la nucléation et l'élongation des microfilaments d'actine plutôt que le coiffage de leur extrémité pointue (-).