Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de sectionnement
Gelsoline

Les protéines de sectionnement assurent le renouvellement des microfilaments d'actine en provoquant leur fragmentation, générant ainsi de nouvelles extrémités barbées (+) et extrémités pointues (-) propices au remodelage du cytosquelette.

Les deux principales familles de protéines de sectionnement des microfilaments d'actine sont: 

• la famille ADF/cofiline,
• la famille de la gelsoline.

Remarque : les myosines peuvent également contribuer au désassemblage des réseaux d'actine en générant des contraintes mécaniques suffisantes pour provoquer la rupture de certains microfilaments.

Famille de la gelsoline

La famille de la gelsoline constitue un groupe de protéines associées aux microfilaments d'actine capables (The Expanding Superfamily of Gelsolin Homology Domain Proteins 2013) :

• de sectionner les filaments,
• selon les membres, une activité de coiffage plus ou moins marquée de leur extrémité barbée (+) ( gelsoline : protéine de coiffage).

1. La gelsoline, protéine de référence de cette famille, possède une activité très efficace de sectionnement et de coiffage des microfilaments d'actine.

2. L'adsévérine (ou scinderin), très proche de la gelsoline, est particulièrement abondante dans les cellules sécrétoires, où elle participe au remodelage du cytosquelette d'actine lors de l'exocytose (The Actin Binding Protein Adseverin Regulates Osteoclastogenesis 2014),

3. La villine est exprimée principalement dans les microvillosités des cellules épithéliales et peut (Regulation of cell structure and function by actin-binding proteins: villin's perspective 2009) :

• fasciculer les microfilaments à faible concentration de Ca²⁺ ( microvillosités),
• les sectionner à des concentrations plus élevées.

4. L'advilline, proche de la villine, est principalement exprimée dans les neurones sensoriels, notamment ceux des ganglions rachidiens (DRG), des ganglions trigéminés et d'autres ganglions sensoriels périphériques.

Elle présente des propriétés de sectionnement et de coiffage comparables (The Potential for Targeting AVIL and Other Actin-Binding Proteins in Rhabdomyosarcoma 2023),

5. CapG (Macrophage-capping protein), initialement identifiée dans les macrophages mais largement exprimée dans les cellules non musculaires, sectionne les microfilaments d'actine.

Contrairement à la gelsoline, elle ne possède pas le prolongement C-terminal (" tail ") responsable du coiffage stable, ce qui rend son activité de coiffage plus transitoire ((Regulators of actin filament barbed ends at a glance 2016).

6. La supervilline est une protéine de grande taille, largement exprimée dans les cellules non musculaires et musculaires.

• Elle possède, en plus de ses domaines apparentés à la famille de la gelsoline, un long domaine N-terminal impliqué dans l'organisation du cytosquelette cortical, les interactions avec la myosine II et la cytokinèse (Novel Interactors and a Role for Supervillin in Early Cytokinesis 2011).
• La supervilline est notamment présente dans la plaque cuticulaire des cellules ciliées de l'oreille interne, où elle participe à l'organisation du cytosquelette d'actine cortical.

Remarque : la villine, l'advilline et la supervilline possèdent, en plus des domaines homologues à ceux de la gelsoline, un petit domaine C-terminal appelé Headpiece (HP).

Ce domaine constitue un site de liaison supplémentaire à l'actine et permet notamment la fasciculation des microfilaments, en particulier dans les faisceaux parallèles des microvillosités et d'autres spécialisations cellulaires.

Gelsoline

Structure

1. La gelsoline est présente sous deux principales formes :

• une forme intracellulaire, localisée principalement dans le cytosol, où elle participe au remodelage des microfilaments d'actine,
• une forme plasmatique, qui participe, avec la DBP (vitamin D-binding protein), au système d'élimination de l'actine extracellulaire (actin-scavenger system).

2. La gelsoline intracellulaire est une protéine de 730 résidus (755 pour la gelsoline plasmatique) qui comprend plusieurs domaines (Mechanism of Actin Filament Severing and Capping by Gelsolin 2025).

a. Les six domaines G ou GEL (gelsolin homology domains, également appelés gelsolin/severin/villin homology domains), notés G1 à G6, comprennent chacun environ 120 à 150 résidus.

Chaque domaine est composé de cinq feuillets β (β sheet), associés à deux hélices α, une parallèle et une perpendiculaire.

b. Les trois domaines N-terminaux (G1 à G3) et les trois domaines C-terminaux (G4 à G6) forment deux moitiés homologues de la molécule, reliées par une courte région charnière (Visualizing the Ca2+-dependent activation of gelsolin by using synchrotron footprinting 2003).

Mode d'action

La gelsoline est régulée par :

• les ions Ca²⁺,
• les phosphoinositides membranaires tels que le PPI(4,5)P2 ou PIP2,
• la phosphorylation par des tyrosine kinases.

Gelsoline intracytoplasmique

La gelsoline adopte plusieurs configurations suivant la concentration des ions Ca²⁺ (The Crystal Structure of Plasma Gelsolin: Implications for Actin Severing, Capping, and Nucleation 1997).

Le mécanisme de fixation, de sectionnement et de coiffage de la gelsoline fait intervenir la liaison du Ca²⁺ à plusieurs sites de liaison, qui induisent les réarrangements conformationnels nécessaires à son activation.

• Les deux sites de type 1 situés dans les domaines G1 et G4 participent directement à la liaison de l'actine.
• Les six sites de type 2, un sur chaque domaine G, stabilisent les changements de conformation de la protéine.

1. Quand la gelsoline n'est pas liée aux ions Ca²⁺, elle adopte une conformation compacte.

Les interactions intramoléculaires, notamment entre l'hélice C-terminale de G6 et le domaine G2, masquent les sites de liaison à l'actine.

2. La liaison avec les ions Ca²⁺ change partiellement la conformation de la gelsoline.

• Dans chacune des deux moitiés de la molécule, les domaines se réorganisent progressivement afin d'exposer les principaux sites de liaison à l'actine portés par les domaines G1 et G4.
• Le domaine G1 participe principalement au sectionnement du microfilament, tandis que le domaine G4 contribue à la stabilisation de la nouvelle extrémité barbée (+) coiffée par la gelsoline.

3. La gelsoline se fixe latéralement sur le microfilament d'actine.

Selon la nomenclature de Barrie, la sous-unité terminale de l'extrémité barbée est notée B0, les sous-unités situées vers l'extrémité pointue B−1, B−2… et les futures sous-unités pouvant être ajoutées lors de la polymérisation B+1, B+2…

• L'exposition complète des domaines G1 et G4 permet à leurs hélices de liaison à l'actine de s'insérer dans le sillon hydrophobe (hydrophobic clef ou target-binding cleft) des sous-unités B0 et B−1, tandis que les autres domaines établissent des contacts supplémentaires avec les sous-unités voisines, entraînant le sectionnement du microfilament.
• Cette liaison est similaire à celle de nombreuses protéines associées à l'actine (ABP ou Actin Binding Protein) possédant un domaine ADF-H ou des domaines WH2 des NPF (Nucleation-Promoting Factor).

Toutefois, les deux résidus basiques (R267 et R269), contacts essentiels dans la liaison de la twinfiline avec l'actine (Twf-C/actine) ou ADF/cofiline/actine, ne sont pas présents dans les domaines de la gelsoline.

4. La fixation de la gelsoline sur le microfilament provoque une rotation locale des sous-unités d'actine et une perturbation des contacts longitudinaux entre les sous-unités B0 et B1, conduisant au sectionnement du microfilament (A molecular perspective of gelsolin amyloidosis: An old foe with new faces 2026).

5. Après coupure, la gelsoline peut :

• rester fixée à la nouvelle extrémité barbée (+), où elle coiffe le microfilament et empêche son élongation ainsi que sa dépolymérisation,
• se détacher après la liaison du PI(4,5)P2 ou PIP2 aux domaines N-terminaux G1 et G2, libérant ainsi l'extrémité barbée pour une nouvelle polymérisation.

Remarque : des phosphoinositides membranaires autres que le PIP2, notamment le PI(3,4,5)P3 ou PIP3, peuvent également contribuer à la régulation de l'activité de la gelsoline dans certains contextes cellulaires.

6. Les monomères d'actine G-ADP libérés lors de la dépolymérisation sont pris en charge par la profiline, qui favorise l'échange de l'ADP contre un ATP avant leur réincorporation dans un microfilament d'actine.

Gelsoline
plasmatique

La gelsoline plasmatique (GSN), qui possède un peptide signal N-terminal qui dirige sa sécrétion par la voie sécrétoire, participe au système d'élimination de l'actine extracellulaire (actin-scavenger system).

Lors d'une lésion tissulaire ou de la mort cellulaire, des microfilaments et des monomères d'actine sont libérés dans la circulation et doivent être rapidement éliminés (Systemic mechanisms of necrotic cell debris clearance 2024).

1. La gelsoline sectionne les microfilaments d'actine extracellulaires comme précédemment, facilitant leur dissociation en monomères.

2. Les monomères d'actine G se lient à la DBP (vitamin D-Binding Protein), avec laquelle ils forment des complexes solubles (Role of plasma gelsolin and the vitamin D-binding protein in clearing actin from the circulation 1986).

• Ces complexes sont rapidement éliminés principalement par le foie, contribuant ainsi à prévenir les effets délétères de l'actine circulante.
• Le DBP reconnaît également le sillon hydrophobe de l'actine, dans lequel il insère une hélice α, selon un mode de liaison comparable à celui de plusieurs protéines associées à l'actine (Vitamin D Binding Protein: A Historic Overview 2020).

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