Autophagie
Autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA)
Mécanisme et rôles

Mécanisme de la CMA

Le mécanisme de la CMA serait le suivant (Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy: Jointed by a chaperone 2017).

1. Dans le cytosol, HSC70/HSPA8 reconnait les motifs KFERQ-like des protéines et forme un complexe substrat-chaperon.

2. Le complexe substrat-chaperon se lie à LAMP2A sur la membrane lysosomale, stabilisé par l'HSP90 lysosomal.

Le substrat est déplié par le complexe chaperon.

4. Le complexe de translocation de la CMA se forme avec GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) et le substrat subit une translocation avec l'intermédiaire de la HSC70 lysosomale (lys-HSC70).

a. Deux GFAP et EF1α (Elongation Factor 1α) modulent la stabilité du multimère de LAMP2A de manière dépendante du GTP (Novel regulators of chaperone-mediated autophagy 2010).

• GFAP s’associe transitoirement à LAMP2A multimérique et empêche la dissociation de ce complexe par HSC70.
• Une variante phosphorylée de GFAP est également présente au niveau de la membrane lysosomale, mais est liée à EF1α, ce qui la rend inaccessible pour la liaison à d’autres protéines.

b. En présence de GTP, EF1α est libéré de la membrane lysosomale.

• Le GFAP non modifié se déplace du complexe multimérique pour se lier au phospho-GFAP exposé.
• Ce phénomène se traduit par le désassemblage de LAMP2A du complexe de translocation CMA et son retour à l’état de monomère.

c. La phosphorylation lysosomale de GFAP est réalisée par Akt1 qui réside sur la membrane lysosomale (Lysosomal mTORC2/PHLPP1/Akt regulate chaperone-mediated autophagy 2015).

d. L'activité Akt1 est étroitement surveillée par PHLPP (PH domain leucine-rich repeat-containing protein phosphatase) recrutée par Rac1 et le complexe kinase TOR 2 (TORC2) à la membrane lysosomale.

• TORC2 phosphoryle Akt1, qui, en phosphorylant GFAP, inhibe l'activité CMA.
• L'inhibition de l'axe TORC2-AKT1 est physiologiquement libérée par le recrutement dépendant de la petite GTPase Rho, Rac1, de la phosphatase PHLPP1 à la membrane lysosomale chaque fois que l'activation du CMA est nécessaire.

PHLPP1 déphosphoryle Akt1, et l'inactivation de cette kinase rend le GFAP déphosphorylé disponible pour accélérer les cycles de l'assemblage LAMP2A et le démontage.

Remarque : indépendamment de sa fonction dans la CMA, GPAP participe aussi à la formation de filaments intermédiaires de type III.

5. La dégradation du substrat est effectuée par les protéases lysosomales.

6. Une fois que le substrat subit la translocation, LAMP2A se dissocie du complexe de translocation et se monomérise.

7. Les modifications du renouvellement de LAMP2A au niveau de la membrane lysosomale contribuent également à moduler l’activité des CMA.

La dégradation de LAMP2A se produit dans les microdomaines lipidiques par la double action de la cathepsine A et d'une métalloprotéinase.

Rôles de la CMA

1. La CMA est une autophagie sélective qui régule plusieurs fonctions cellulaires :

• le métabolisme du glucose et des lipides,
• la réparation de l’ADN,
• la reprogrammation cellulaire,
• la réponse cellulaire au stress.

2. Les maladies causées par les perturbations de la CMA sont résumées dans un tableau (The coming of age of chaperone-mediated autophagy 2019).

• les cancers,
• les maladies neurodégénératives,
• les maladies cardiaques, oculaires, hépatiques, rénales, musculaires,
• les maladies neuronales,
• les maladies du système immunitaire,
• les maladies de surcharge lysosomale (LSD ou Lysosomal Storage Diseases)

Conclusion

Chez les mammifères, la coexistence de l'autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA) et de la microautophagie endosomale (eMi), qui reposent toutes deux sur la reconnaissance d'un motif de type KFERQ par le chaperon HSC70, soulève de nombreuses questions concernant les rôles respectifs de ces deux voies et leur interaction (Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy: Jointed by a chaperone 2017).

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