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lipoxygénases (LOX) : vue d'ensemble

Les LOX font partie des trois voies enzymatiques principales impliquées dans la synthèse des eicosanoïdes, les deux autres étant (The Biosynthesis of Enzymatically Oxidized Lipids 2020) :

• les cyclooxygénases (COX),
• les époxygénases de la famille du cytochrome P-450 (CYP).

Vue d'ensemble des LOX

1. Les lipoxygénases (LOX), EC 1.13.11.-, sont une famille de dioxygénases contenant du fer non héminique qui sont retrouvées chez les bactéries et les eucaryotes.

a. Elles catalysent l'addition de dioxygène aux lipides contenant un groupe (1Z,4Z)-pentadiène, i.e. $\ce{-CH2=CH-CH2=CH-CH2-}$ comme celui des deux principaux acides gras polyinsaturés (PUFA) des cellules de mammifères :

• l'acide linoléique 18:2(Δ^9,12) ou 18:2(n-6),
• l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6).

2. Le génome humain contient six gènes LOX fonctionnels (ALOX), exprimés dans divers tissus ( cf. tableau).

a. ALOX5, protéine 5-LOX, est localisé sur le chromosome 10.

b. les autres sont localisés dans un groupe de gènes commun sur le chromosome 17, i.e. :

• ALOX12, 12S-LOX,
• ALOX12B, 12-R-LOX,
• ALOX15, 15-LOX-1,
• ALOX 15B, 15-LOX-2,
• ALOXE3, eLOX3 à faible activité lipoxygénase (Dioxygenase Activity of Epidermal Lipoxygenase-3 Unveiled 2010).

c. Le nombre qui suit ALOX représente le numéro du carbone sur lequel se positionne l'hydroperoxyle (OOH) ou l'hydroxyle (OH).

3. L’absence d’un système de dénomination robuste est une cause fréquente de confusion et l’utilisation de noms de gènes à côté des noms d’enzymes est recommandée (Mammalian lipoxygenases and their biological relevance 2015).

Gènes humains	Protéines	Substrats préférés	Sites d'expression
ALOX5	5-LOX	AA (acide arachidonique) et 5(S)-HPETE	Leucocytes Cellules dendritiques Mastocytes Poumons, placenta
ALOX12	12S-LOX	DHA (acide docosahexaénooïque) et EPA (acide eicosapentaénoique) > AA	Plaquettes Cellules musculaires lisses vasculaires Épiderme
ALOX12B	12R-LOX	O-linoléoyl-ω-hydrocéramide, AA et acide dihomo-γ-linolénique > GLA (acide γ-linolénique)	Kératinocytes Racine poil Lymphocytes B Tonsilles Épithélium bronchique
ALOX15	15-LOX-1	DHA et EPA > AA	Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Éosinophiles Réticulocytes Épithélium bronchique
ALOX15B	15-LOX-2	DHA et EPA > AA	Macrophages Racine poil Prostate, poumons cornée, peau
ALOXE3	eLOX3	AA et 9R-hydropéroxy-linoléoyl-ω-hydrocéramide	Épiderme

3. Les LOX sont généralement exprimés dans les macrophages dérivés des monocytes (Expression and regulation of 12/15-lipoxygenases in human primary macrophages 2012).

Seule, 15-LOX-1 (ALOX15) est induite inductible par l'IL-4 et l'IL-13.

4. La nomenclature complexe des produits dérivés de l'action des LOX est la suivante.

Prenons comme exemple le 15(S)-HETE qui correspond à l'acide 15(S)-hydroxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatétraénoïque ou officiellement acide (5Z,8Z,11Z,13E,15S)-15-Hydroxyicosa-5,8,11,13-tétraénoïque.

• Dans cette terminologie, S fait référence à la configuration absolue de la chiralité du groupe fonctionnel hydroxyl (OH) sur le carbone 15. Son énantiomère 15(R) est désigné acide 15(R)-hydroxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatétraénoïque.
• Z indique l'isomérie cis et E l'isomérie trans pour chaque double liaison aux positions 5, 8, 11 et 13.

5-LOX ou 5-LO (ALOX5)

La 5-LOX (ALOX5) est impliquée dans la synthèse des leucotriènes et des SPM (Specialized Pro-resolving Mediators.

Autres LOX

ALOX12

1. 12S-LOX (ALOX12), i.e. EC 1.13.11.31, peut former :

• 12(S)-HPETE (acide 12(S)-hydroperoxyeicostétraénoïque), puis 12(S)-HETE (acide 12(S)-hydroxyeicosatétraénoïque ou acide (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-Hydroxyicosa-5,8,10,14-tétraénoique),
• les hépoxilines ( Leukotrienes, Lipoxins and Related Eicosanoids de LipidWeb).
• 14(S)-HPDHA pour produire les marésines.

Un récepteur de 12(S)HETE, un récepteur couplé aux protéines G, GPR31 serait associé au cancer de la prostate.

2. 12R-LOX (ALOX12B), produit, elle, du 12(R)-HPETE (acide 12(R)-hydroperoxyeicostétraénoïque) et du 12(R)-HETE (acide 12(R)-hydroperoxyeicostétraénoïque) qui peut produire divers métabolites au niveau cutané et cornéen dont :

• une hépoxiline spécifique, l'hépoxiline A3,
• 12-oxo-HETE.

a. 12R-LOX peut aussi métaboliser l'acide linoléique, i.e. 18:2(Δ^9,12) en 9(R)-HPODE (acide 9(R)-hydroperoxy-10E,12Z-octadécadiénoique), puis 9(R)-HODE, impliqués avec d'autres isomères :

• dans le stress oxydatif,
• dans la barrière cutanée ( 12-HPETE et barrière cutanée).

b. Elle est responsable de l'ichtyose congénitale de transmission autosomique récessive (ARCI).

3. BLT2, i.e. le récepteur du leucotriène B4 (LTB₄), sert de médiateurs aux deux 12-HETE (et 12-oxo-HETE) dans de nombreuses cellules, molécules de signalisation jouant un rôle dans :

• l'inflammation,
• le recrutement des cellules immunitaires,
• la vasoconstriction,
• la fonction neurologique.

4. Les deux 12-HETE sont des antagonistes du récepteur du thromboxane (TP) impliqué dans l'action du thromboxane A2 (TXA2) et de la prostaglandine H₂ (PGH₂).

ALOX15

1. 15-LOX-1 (ALOX15), i.e. EC 1.13.11.33, produit 15(S)-HPETE (acide 15-hydroperoxyeicostétraénoïque), puis 15(S)-HETE (acide 15-hydroxyeicosatétraénoïque).

Il peut produire aussi en petite quantité du 12(S)-HPETE (acide 15-hydroperoxyeicostétraénoïque), puis 12(S)-HETE dans un ration de 4-9/1 ( ALOX12).

a. 15-LOX-1 est impliqué dans la synthèse :

• des lipoxines (LX), à partir de l'acide arachidonique par la formation du 15(S)-époxytétraène par les deux voies de synthèse ( synthèse des lipoxines),
• de certaines hépoxilines, trioxillines (TrX ou THETA ou TriHydroxyEicoxaTriénoique Acid) et eoxines ( Leukotrienes, Lipoxins and Related Eicosanoids de LipidWeb),
• de certaines résolvines à partir du DHA et de l'EPA,
• des protectines à partir du DHA.

b. 15-LOX-1 peut aussi métaboliser l'acide linoléique en 13(S)-HPODE (acide 13(S)-hydroperoxy-9Z,11E-octadécadiénoique), puis 13(S)-HODE, impliqués avec d'autres isomères et les 9(R)HODE dans le stress oxydatif.

c. 15-LOX-1 peut métaboliser les acides gras polyinsaturés estérifiés en phospholipides et/ou en cholestérol dans les lipoprotéines.

2. 15-LOX-2 (ALOX 15B), produit exclusivement du 15(S)-HPETE (acide 15(S)-hydroperoxyeicostétraénoïque), puis 15(S)-HETE (acide 15(S)-hydroxyeicosatétraénoïque).

Contrairement à 15-LOX1, il ne forme que peu de 12-HPETE et de 13-HPODE.

ALOXE3

eLOX3 (ALOXE3), i.e. e signifiant épidermique, est une LOX atypique à faible activité lipoxygénase (Dioxygenase Activity of Epidermal Lipoxygenase-3 Unveiled 2010).

1. eLOX3 est surtout une hydroperoxy isomérase (hépoxiline synthase) et métabolise le 12(R)-HPETE en acide 8R-hydroxy-11R,12R-époxy-eicosatriénoïque (The importance of the lipoxygenase-hepoxilin pathway in the mammalian epidermal barrier 2015).

2. eLOXs3 avec 12R-LOX oxydent l'acide linoléique, i.e. 18:2(Δ^9,12) estérifié dans le ω-hydroxyacyl céramide (ω-hydroxyacyl sphingosine ou EOS, Esterified Omega-hydroxyacyl-Sphingosine) en hépoxiline (Lipidomic and transcriptional analysis of the linoleoyl-omega-hydroxyceramide biosynthetic pathway in human psoriatic lesions 2021).

• Ce processus agit comme un signal d'hydrolyse du linoléate oxydé du céramide.
• Le céramide libre ω-hydroxyle est lié à une protéine formant un composant barrière clé

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