Lipides
Acides gras : catabolisme des acides gras
Bêta-oxydation (β-oxydation ou FAO)
Vue d'ensemble

Vue d'ensemble de la β-oxydation

1. Le glucose, les acides gras et les acides aminés sont les trois substrats qu'un organisme peut utiliser pour réguler l'homéostasie métabolique pour (A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β-oxidation 2010) :

• 

  la production d’énergie,
• la biosynthèse des macromolécules.

Le point de vue historique intéressant est décrit dans l'article précédent.

La β-oxydation, appelée aussi spirale de Lynen, est une voie métabolique majeure pour l'homéostasie énergétique dans des organes tels que le foie, le cœur et les muscles squelettiques.

Lors du jeûne, lorsque l'approvisionnement en glucose devient limité, la β-oxydation permet à la plupart des tissus, à l’exception du cerveau, d'utiliser directement les acides gras pour générer de l’énergie.

Feodor Felix Konrad Lynen (1911-1979) est un biochimiste allemand qui en 1964, eut le prix Nobel de physiologie ou médecine avec Konrad Bloch (1912-2000) pour leurs découvertes sur le mécanisme et la régulation du métabolisme du cholestérol et des acides gras.

2. La bêta-oxydation est effectuée en plusieurs étapes dans les mitochondries.

a. L'acide gras doit être activé en acyl-CoA ( activation de l'acide gras).

b. L'acyl-CoA est transformé en acyl-carnitine pour être transporté dans la matrice mitochondriale par la navette carnitine (transport des acyl-CoA dans la matrice mitochondriale).

c. L'acide gras subit un cycle de dégradation en quatre étapes qui élimine chaque fois un acétyl-CoA et qui est répété autant de fois que nécessaire pour aboutir à :

• l'acétyl-CoA, dont le groupe acétyle entre dans le cycle de Krebs,
• NADH et du FADH₂, coenzymes utilisées dans la chaîne de transport des électrons qui alimentent la chaîne respiratoire.

Remarque : en outre, le foie peut convertir l'acétyl-CoA de β-oxydation en corps cétoniques, qui constituent une source d’énergie supplémentaire utilisée par tous les tissus, y compris le cerveau ( cétogenèse)

d. La réaction globale peut s'écrire :

$\ce{C_n-acyl-CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA}$ $\rightarrow$ $\ce{C_{n-2}-acyl-CoA + FADH2 + NADH + H+ + acétyl-CoA}$

La dénomination β-oxydation provient du fait que le carbone bêta de l’acide gras, i.e C2, ou C3 dans l'acyl-CoA, subit une oxydation en un groupe carbonyle ($\ce{-C=O}$) qui devient le carbone terminal du nouvel acide gras formé.

Les enzymes impliquées sur ces carbones bêta sont souvent appelées indifféremment β-nom de l'enzyme ou 3-nom de l'enzyme.

Remarque : ce processus est valable pour les acides gras pairs, les plus nombreux, mais des variantes existent pour :

• les acides gras impairs saturés (β-oxydation des acides gras impairs saturés),
• les acides gras insaturés (β-oxydation des acides gras impairs saturés).

3. La bêta-oxydation est aussi effectuée dans les peroxysomes pour les acides gras à longue et très longue chaîne > 22C, les acides gras ramifiés ainsi que les prostaglandines et les leucotriènes, avant d'être achevée dans les mitochondries (β-oxydation dans les peroxysomes).

Activation de l'acide gras

Le premier temps du catabolisme des acides gras est leur activation par combinaison avec la CoA.

L'ACSL (Long-chain-fatty-acid-CoA ligase), une thiokinase, i.e. EC 6.2.1.3, catalyse la formation d'acyl-CoA par un processus en deux étapes.

$\ce{R-(C=O)OH + CoASH + ATP}$ $\rightarrow$ $\ce{R-(C=O)S-COA + AMP + PPi}$

$\ce{PPi + H2O}$ $\rightarrow$ $\ce{2 Pi + 2 H+}$

La scission du pyrophosphate en 2 molécules de Pi fait évoluer la réaction dans le sens de la formation d'acyl-CoA.

Transport des acyl-CoA dans la matrice mitochondriale

Les acyl-CoA sont abondants dans le cytosol et entrent aussi dans la synthèse cytoplasmique des acides gras.

• Les deux procédés utilisent des substrats acylethioester, mais la fixation des groupes acyle au 4′-PP de CoA ou d'ACP (Acyl Carrier Protein) maintient ces voies séparées.
• Les enzymes nécessaires à la β-oxydation sont localisées dans la matrice de la mitochondrie.

Acides gras à longue chaîne : navette carnitine

1. L'acyl-CoA à longue chaîne est transféré au groupe hydroxyle ($\ce{-OH}$ de la carnitine par la carnitine palmitoyltransférase I (CPT1), i.e. EC 2.3.1.21, située sur la face cytosolique de la membrane mitochondriale externe (OMM).

$\ce{Acyl-CoA + carnitine}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{O-acyl-carnitine + CoA}$

Cette enzyme est active sur les groupes acyles C8 à C18 avec une activité optimale pour le palmitoyl-CoA.

Remarque : Selon les auteurs, cette réaction se passe dans le cytosol et de ce fait l'acyl-carnitine diffuse au travers de l'OMM.

2. L'acyl-carnithine est transportée dans la matrice mitochondriale par une translocase carnitine-acylcarnitine (CACT, CAC ou SLC25A20).

3. L'acyl-carnitine est reconvertie en acyl-CoA par la carnitine palmitoyltransférase II (CPT2), située sur la face intérieure de la membrane mitochondriale interne.

a. Plusieurs voies sont alors possibles pour la carnitine et l'acyl-CoA.

• Soit la carnitine est renvoyée dans l'espace intermembranaire, puis dans le cytosol
• Soit elle est retransformée en acyl-carnitine avec des acides gras à courte chaîne comme l'acétyl-CoA, le propionyl-CoA et le butyryl-CoA, avec la carnitine O-acétyltransférase (CRAT ou CAT), i.e. EC 2.3.1.7, pour être renvoyée dans l'espace intermembranaire par CACT, puis dans le cytosol.

b. Une autre voie de sortie de l'acétyl-CoA peut se faire sous forme de citrate par la citrate synthase (CS), i.e. EC 2.3.3.1, comme dans le cycle de Krebs.

$\ce{Acétyl-CoA + oxaloacétate + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{citrate + CoA+ H+}$

Le citrate sort de la mitochondrie vers le cytosol par le transporteur de citrate, i.e. CIC (CItrate CArrier), appelé aussi Tricarboxylate transport protein, tricarboxylate carrier protein ou Citrate Transport Protein (CTP), i.e. SLC25A1 où il est clivé par ATP citrate lyase (EC 2.3.3.8) pour régénèrer l'acétyl-CoA et l'oxaloacétate (Biosynthèse de l'acétyl-CoA à partir du citrate).

$\ce{Citrate + CoA + ATP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi}$

Remarque : La carnitine octanoyltransférase (CROT ou COT) est une enzyme peroxysomale.

Acides gras à chaîne courte

Les acyl-CoA à courte et moyenne chaîne pourraient diffuser simplement à travers la membrane mitochondriale interne (IMM) sans l'utilisation de la navette carnitine (Mitochondrial Beta-Oxidation of Short Chain Saturated Fatty Acids 2023).

Les quatre étapes de β-oxydation