Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : LRP1b

Structure de LRP1b (LDL Receptor–Related Protein-1b)

1. La structure de LRP1b (4599 résidus) est proche de celle de LRP1 (4544 résidus), i.e. 59% d'homologie, avec deux différences (LRP-DIT, a Putative Endocytic Receptor Gene, Is Frequently Inactivated in Non- Small Cell Lung Cancer Cell Lines 2000) :

• un LBR supplémentaire dans le LBD IV de l'ECD (ectodomaine),
• un insert de 33 acides aminés dans l'ICD entre les deux motifs NPxY.

2. LRP1b est exprimé dans de nombreux tissus et fortement dans le cerveau adulte ( tableau et A Giant Lost in Cancer Translation 2021).

Comme LRP1, il se lie à de nombreux ligands, en particulier l'apoE et le fibrinogène ( tableau et LLRP1b shows restricted expression in human tissues and binds to several extracellular ligands, including fibrinogen and apoE – carrying lipoproteins 2011).

• Les introns LRP1B sont 10 fois plus grands que LRP1.
• Cela affecte la possibilité de surexprimer la protéine LRP1b pleine longueur dans les cellules.

Fonctions de LRP1b

LRP1B, comme LRP1, est associé à de nombreux processus, mais en particulier, dans le cancer humain en général car c'est l'un des gènes les plus altérés par plusieurs mécanismes génétiques et épigénétiques (A Giant Lost in Cancer Translation 2021).

LRP1b et cancer

LRP1b aurait un rôle anticancéreux en limitant, entre autres, la destruction de la matrice extracellulaire par les métalloprotéinases matricielles (MPP) et donc, la migration cellulaire à l'origine des métastases.

Pour bien comprendre le modèle du mécanisme, on doit faire le parallèle avec LRP1 (A Giant Lost in Cancer Translation 2021).

a. L'endocytose rapide de l'uPAR (urokinase Plasminogen Activator surface Receptor) par LRP1 s'effectue comme suit.

• 1. L'urokinase (uPA ou urokinase-type plasminogen activator), sérine protéase (EC 3.4.21.73) à trois domaines, sérine protéase, kringle et EGF-like, se lie à son récepteur uPAR, récepteur à 3 domaines LU à ancre GPI (Urokinase receptor and resistance to targeted anticancer agents 2015).
• 2. L'uPA actif, catalyse la conversion du plasminogène, i.e. son zymogène, en plasmine, qui clive et active les métalloprotéinases matricielles (MMP), i.e. la plasmine et les MMP dégradent de nombreux composants de la matrice extracellulaire (ECM) favorisant ainsi la migration tumorale et les métastases.
• 3. PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) se lie à l'uPA et l'inhibe en formant un complexe ternaire (uPA/PAI-1/uPAR).
• 4. La liaison de PAI-1 favorise la liaison de LRP1.
• 5. Les complexes quaternaires (uPA/PAI-1/uPAR/LRP1) sont rapidement envoyés dans les fosses recouvertes de clathrine ( endocytose clathrine-dépendante).
• 6. les complexes quaternaires sont intériorisés et délivrés dans les endosomes précoces.
• 7. LRP1 et uPAR sont triés et renvoyés dans des endosomes de recyclage.
• 8. LRP1 et uPAR sont récyclés vers la membrane plasmique.
• 9. Les complexes uPA/PAI-1 sont transportés par les endosomes tardifs vers les lysosomes pour leur dégradation.

b. L'endocytose de l'uPAR par LRP1B, beaucoup plus lente, s'effectue comme suit.

• Comme avec LRP1, LRP1B forme des complexes avec uPA/PAI-1/uPAR.
• Cependant, l'endocytose lente de LRP1B provoque une élimination lente de l'uPAR occupé de la cellule.
• En conséquence, l'uPAR occupé s'accumule sur la surface cellulaire, l'uPAR fonctionnel n'est pas régénéré efficacement, l'activité protéolytique de l'uPA est faible et la migration cellulaire est diminuée.

LRP1b et maladie d'Alzheimer

LRP1b, comme LRP1, joue un rôle dans la maladie d'Alzheimer.

1. LRP1, et non LRP1b, est susceptible de favoriser la production intracellulaire de peptides β-amyloïdes (Aβ).

2. LRP1b est à l'inverse essentiel à la clairance d'Aβ à travers la barrière hématoencéphalique (BBB, Blood–Brain Barrier) en retenant l'APP (Amyloid-beta Precursor Protein) à la surface cellulaire (The Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 1B Retains β-Amyloid Precursor Protein at the Cell Surface and Reduces Amyloid-β Peptide Production 2004).

3. Pour bien comprendre le modèle du mécanisme, on doit faire le parallèle avec LRP1 (A Giant Lost in Cancer Translation 2021).

a. L'endocytose rapide de LRP1 améliore l'endocytose de l'APP et, par conséquent, favorise le traitement protéolytique de l'APP par la voie amyloïdogénique (LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread 2020 et Regulation of tau internalization, degradation, and seeding by LRP1 reveals multiple pathways for tau catabolism 2021)

• Une fois délivrée aux endosomes, l'APP est d'abord clivée par la β-sécrétase (BACE-1 ou Beta-site APP Cleaving Enzyme 1), produisant un fragment APP soluble β-clivé (sAPP-β) et un fragment β carboxy-terminal (CTF-β).
• Ce fragment est lui-même clivé par une γ-sécrétase, produisant le peptide β-amyloïde (Aβ).hautement toxique et le domaine intracellulaire d'APP (ICD-APP).
• La plupart des Aβ sont sécrétés dans l'espace extracellulaire, où ils peuvent rapidement s'agréger et former des fibrilles qui se déposent dans les plaques amyloïdes associées à la progression de la maladie d'Alzheimer.

b. Par contre, l'endocytose lente de LRP1B diminue l'endocytose de l'APP et, par conséquent, favorise le traitement protéolytique de l'APP par la voie non amyloïdogène.

• A la surface cellulaire, l'APP est d'abord clivée par une α-sécrétase, produisant un fragment d'APP soluble α-clivé (sAPP-α) et un fragment α carboxy-terminal (CTF-α).
• Ce fragment peut en outre être clivé par une y-sécrétase, produisant le peptide non toxique P3 et le domaine intracellulaire APP.

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