Trafic vésiculaire
Calcineurine (CaN) : interactions et fonctions

Les substrats de cette phosphatase sérine/thréonine dépendante du calcium/calmoduline, activée par l'augmentation des concentrations de calcium intracellulaire, comprennent, et la liste n'est pas exhaustive ( tableau) :

a. des protéines associées :

• au trafic vésiculaire, comme la dynamine, la syndapine, la synapsine…
• aux microtubules,
• aux mitochondries.

b. aux récepteurs et aux canaux,

c. aux facteurs de transcription.

Rôle dans le trafic vésiculaire

Vue d'ensemble

L'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE ou activity-dependent bulk endocytosis) est étroitement couplée à l'activité neuronale et au cycle des vésicules synaptique (VS).

1. La calcineurine (CaN) couple l'ADBE à l'activité neuronale.

Dans les années 2010, des résultats contradictoires dépendant des expériences sur différents tissus ou espèces avaient été émis, i.e. la CaN et les bloqueurs de la calmoduline peuvent produire des résultats faussement négatifs par leurs effets dépendant du calcium (Calcineurin Is Universally Involved in Vesicle Endocytosis at Neuronal and Nonneuronal Secretory Cells 2014).

2. La calcineurine déphosphoryle de manière coordonnée plusieurs substrats différents lors d'une dépolarisation prolongée des terminaisons nerveuses centrales (les déphosphines), qui jouent tous un rôle essentiel dans l'endocytose des vésicules synaptiques (Calcineurin Is Universally Involved in Vesicle Endocytosis at Neuronal and Nonneuronal Secretory Cells 2014).

C'est le cas, par exemple, de la dynamine, des amphiphysines 1/2, de la synaptojanine (Synj), d'AP180, de l'epsine et de l'EPS15.

3. La calcineurine intervient dans :

• la formation des " bulk endosomes ",

• 

  la fission des vésicules synaptiques (VS) à partir de cet endosome.

Interactions de
la calcineurine

La calcineurine entre en interactions avec de nombreux partenaires.

Dynamine et
syndapine

L'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE ou activity-dependent bulk endocytosis) est étroitement couplée à l'activité neuronale.

La calcineurine interagit avec la dynamine et la syndapine (Synaptic vesicle generation from activity-dependent bulk endosomes requires a dephosphorylation-dependent dynamin–syndapin interaction 2019).

1. La calcineurine déphosphoryle la dynamine au niveau des deux principaux sites phosphorylés, i.e. Ser774 et Ser778, lors d'une stimulation intense (The Phospho-Dependent Dynamin–Syndapin Interaction Triggers Activity-Dependent Bulk Endocytosis of Synaptic Vesicles 2009).

• Cette déphosphorylation contrôle l'expansion des pores de fusion (Activity-Dependent Fusion Pore Expansion Regulated by a Calcineurin-Dependent Dynamin-Syndapin Pathway in Mouse Adrenal Chromaffin Cells 2016).
• Les vésicules synaptiques (VS) sont engendrées par fission à partir de " bulk endosome ", ce qui nécessite l'efflux de calcium précédemment accumulé et l'activation de la calcineurine.

2. La phosphorylation de la calcineurine détecte les concentrations calciques et transduit cette information en réponses cellulaires, comme dans l'autophagie ou même la maladie de Parkinson (Selective neuronal vulnerability in Parkinson disease 2017).

Synapsines

La synapsine est déphosphorylée par la calcineurine.

1. Lors d’une stimulation neuronale, deux processus sont simultanés.

• D'une part, l’afflux d’ions calcium active la phosphatase calcineurine/PP2B qui élimine les groupes phosphates des sites 4 à 6.
• D'autre part, PKA phosphoryle le site 1, i.e. Ser9 et CaMKII les sites 2-3, i.e. Ser568 et Ser605, ce qui entraîne une diminution de la liaison à la vésicule synaptique (VS).

2. La balance entre la phosphorylation par Cdk5 et la déphosphorylation par la calcineurine pourrait contrôler la concentration des VS entre le pool de réserve et le pool de recyclage (A Preferentially Segregated Recycling Vesicle Pool of Limited Size Supports Neurotransmission in Native Central Synapses 2012).

Synapsines

Interactions avec les microtubules

La signalisation du calcium est liée à la dynamique du cytosquelette neuronal et à la neurodégénérescence, en partie à travers le CaN (The protein serine/threonine phosphatases PP2A, PP1 and calcineurin: A triple threat in the regulation of the neuronal cytoskeleton 2017).

• Le CaN est l'une des phosphatases connues pour déphosphoryler les protéines tau et MAP2 associées aux microtubules.
• L'état de phosphorylation de ces protéines contrôle leur liaison aux microtubules et leur stabilisation.
• L'état de phosphorylation de tau contrôle également son association avec les granules de stress au sein des neurones (Regulated protein aggregation: stress granules and neurodegeneration 2012).

Autres rôles

1. La CaN se lie aux membres de la famille des NFAT, i.e. Nuclear Factor of Activated T-cells ou facteurs nucléaires des lymphocytes T activés.

a. La déphosphorylation d'un NFAT dans le cytosol se traduit par une exposition d'un signal de localisation nucléaire enfoui, entraînant un déplacement de NFAT dans le noyau et une extension de divers programmes de transcription. (Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins 2008).

b. Les NFAT déphosphorylés par le CaN activent des programmes de transcription dans d'autres systèmes :

• les neurones (A central role for calcineurin in protein misfolding neurodegenerative diseases 2016),
• les astrocytes (Astrocyte Activation and the Calcineurin/NFAT Pathway in Cerebrovascular Disease 2018),
• le cœur et le muscle squelettique (Calcineurin 2020).

2. La CaN interagit avec plusieurs récepteurs et canaux ioniques pour leur régulation qui contrôlent à leur tour une variété de voies de signalisation.

Par exemple, entre autres, la CaN déphosphore les récepteurs du glutamate, i.e. AMPAR et NMDAR, jouant un rôle crucial dans la potentialisation synaptique à long terme et la dépression à long terme (Coordination of Protein Phosphorylation and Dephosphorylation in Synaptic Plasticity 2015).

3. La CaN est associée à un certain nombre de protéines associées aux mitochondries.

Par exemple, la CaN déphosphoryle Drp1, liant les catécholamines via la signalisation calcique à la fission mitochondriale (Adrenergic Regulation of Drp1-Driven Mitochondrial Fission in Cardiac Physio-Pathology 2018).