Lipides : stérols et acides gras
Régulation du métabolisme
LRX

1. Une grande partie de la régulation du métabolisme du cholestérol et des acides gras, i.e. production, absorption et la sortie des lipides, se produit au niveau de deux familles de facteurs de transcription dans le noyau, à savoir :

• les LXR (Liver X receptor) du foie,
• les SREBP (Sterol-Regulatory Element Binding Protein).

2. Récemment, on a définit un axe miR-33/SREBP/LXR qui intervient dans cette homéostasie lipidique.

Nous ne developperons que succintement ce chapitre complexe en donnant les informations essentielles.

Vue d'ensemble des LXR (Liver X receptors)

Les LXR (Liver X receptor), i.e. LXRα et LXRβ sont des récepteurs hormonaux nucléaires qui forment des hétérodimères actifs avec les RXR (Rétinoid X Receptor), comme le font les récepteurs FXR (FaRnesoid X receptor) pour les acides biliaires.

Les LXR sont activés par une variété de stérols, y compris des intermédiaires d'oxystérols qui se forment lors de la biosynthèse du cholestérol comme le desmostérol.

Fonctions des LXR

Dans le métabolisme des lipides

1. Les LXR agissent en réponse à taux élevés de cholestérol (et d'oxystérols) pour induire l'expression de gènes essentiels à :

• 

  l'efflux de cholestérol par les transporteurs ABCA1, ABCG1, ABCG5 et ABCG8,
• la conversion du cholestérol en acides biliaires par CYP7A1,
• la sécrétion de cholestérol dans la bile par ABCG5/G8.
• la diminution de l'absorption des LDLR par IDOL (Inducible Degrader Of the LDLR).

Les agonistes de LXR augmentent à la fois l'excrétion fécale totale de stérols et la voie RCT (transport inverse du cholestérol) des macrophages in vivo (Liver X receptor-mediated activation of reverse cholesterol transport from macrophages to feces in vivo requires ABCG5/G8 2008 et Cooperative transcriptional activation of ATP-binding cassette sterol transporters ABCG5 and ABCG8 genes by nuclear receptors including Liver-X-Receptor 2013)

2. Les LXR améliorent également l'expression de SREBP-1 et la lipogenèse, faisant un lien entre les deux familles de facteurs de transcription pour assurer un approvisionnement continu en acides gras pour l'estérification du cholestérol libre (FC) dont l'accumulation est toxique.

Le flux à travers la voie du cholestérol et des acides gras dans le foie est étroitement lié, i.e. les souris dépourvues de SREBP-2 dans les hépatocytes réduisent l'expression des gènes SREBP-1 (SREBP-2-deficient and hypomorphic mice reveal roles for SREBP-2 in embryonic development and SREBP-1c expression, 2016).

Dans d'autres processus

Les LRX ont d'autres fonctions que le métabolisme lipidique :

• activité anti-infammatoire par la diminution de l'expression des gènes proinflammatoires et des cytokines et modulation de la signalisation des TLR (Toll-Like Receptor).
• régulation de l'immunité innée et active,
• action antiproliférative dans les cancers…

SREBP (Sterol-Regulatory Element Binding Protein) et miR33