Lipides : stéroïdes et stérols
Cholestérol : sources
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Le cholestérol provient essentiellement de deux sources, une source alimentaire et une source endogène.
L'homme a besoin de 1,2 à 1,5 g/jour de cholestérol et le taux idéal de cholestérol total sanguin est de 1,8 à 2,0 g/l, i.e. le taux est considéré comme élevé s’il dépasse 2,4 g/l).
Dans le langage courant :
- le bon cholestérol, i.e. contenue dans les HDL (lipoprotéines de haute densité), qui transporte le cholestérol vers le foie pour être éliminé, doit être supérieur à 0,35 g/l.
- le mauvais cholestérol, i.e. contenue dans LDL (lipoprotéines de basse densité), qui peut être absorbé par les macrophages pour provoquer l'athérosclérose, doit être inférieur à 1,6 g/l.
Remarque : les analyses portent aussi sur les triglycérides (TG) dont la taux, i.e. 1,5 g/l ne doit pas être supérieur à 2 g/l. Dans ce cas, on parle d'hypertriglycéridémie.
Cholestérol alimentaire
Le cholestérol peut être apporté par l'alimentation, mais cette origine exogène ne couvre pas les besoins de l'organisme (Conséquences métaboliques des malabsorptions lipidiques : apports de l’étude des hypocholestérolémies familiales 2012).
1. Le cholestérol d'origine exogène (300 à 500 mg/jour) est surtout apporté par les aliments animaux : oeufs, cervelle, rognon... (The effects of foods on LDL cholesterol levels: A systematic review of the accumulated evidence from systematic reviews and meta-analyses of randomized controlled trials 2021).
Toutefois, il y a des pertes.
- Une partie du cholestérol est transformé en coprostanol non résorbable par la flore intestinale.et est donc perdu.
- Une autre fraction est déshydrogénée en 7-Déshydrocholestérol, précurseur du cholécalciférol (vitamines D3) qui est un sécostéroïde.
2. La plupart des phytostérols, stérols végétaux, ne sont pas résorbés au niveau intestinal, comme le sitostérol, médicament utilisé chez l'homme pour réduit le taux de cholestérol dans le sang et traiter l'hyperplasie bénigne de la prostate.
La digestion, l'absorption du cholestérol et son devenir sont étudiés dans des chapitres spéciaux.
Cholestérol endogène
Cholestérol d'origine intestinale
1. Le cholestérol d'origine intestinale, en plus de l'origine alimentaire, peut aussi avoir une origine endogène.
Ce cholestérol représente 50% de la quantité totale.
2. Le cholestérol d'origine intestinale provient surtout :
- des acides biliaires (800 à 1 200 mg/j), par leur cycle entérohépatique,
- de la desquamation des cellules intestinales (250 à 400 mg/j).
L’absorption intestinale du cholestérol est sous la dépendance de la synthèse des chylomicrons par les entérocytes.
Synthèse de novo du cholestérol
Le cholestérol plasmatique est à 50 % d’origine endogène par synthèse cellulaire principalement par le foie, mais aussi par les glandes surrénales, les intestins et les gonades :
- à partir de l'acétyl-CoA,
- dans la fraction microsomale du réticulum endoplasmique (RE),
- sous le contrôle notamment de l’enzyme HMG-CoA réductase (HMG-CoA).
Vous pouvez suivre la synthèse complète du cholestérol dans Wikipedia et dans plusieurs articles dont : Targeting the Mevalonate Pathway in Cancer (2020).
Voie du mévalonate
La synthèse commence par la voie dite du mévalonate (de l'acide mévalonique, voie isoprenoïde ou de l'HMG-CoA réductase (HMG-CoA) qui aboutit au farnésyl pyrophosphate (FPP).
1. La voie débute à partir du citrate et de l'acétyl-Coa du cycle de Krebs, produit dans les mitochondries, qui peut provenir :
- de la glycose qui produit du pyruvate, ainsi que le catabolisme de certains amino-acides comme l'alanine, la sérine ou l'acide aspartique,
- de la glutaminolyse qui produit de l'α-cétoglutarate,
- de la β-oxydation des acides gras.
2. La formation de HMG-CoA s'effectue ici dans le cytoplasme.
Remarque : les premières étapes jusqu'à l'HMG-CoA est identique à celle de la cétogenèse, à la différence que cette dernière se passe dans les mitochondries.
L'HMG-CoA est aussi un intermédiaire métabolique dans le métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, i.e. leucine, isoleucine et valine.
3. La suite des étapes reste s'effectue dans la fraction microsomale du réticulum endoplasmique (RE), sous l'nfluence de la HMGCR (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase)- enzyme localisée dans la membrane du RE et qui peut fonctionner avec NADPH ou NADH.
Cette étape aboutit au mévalonate (ou acide mévalonique) qui est l'étape cruciale pour la production du cholestérol et des autres isoprénoïdes, i.e. la réaction catalysée par HMGCR est l'étape limitant la vitesse de synthèse du cholestérol.
Étapes et enzymes de la voie du mévalonate | ||||
---|---|---|---|---|
Citrate | ACLY | ATP citrate lyase | EC 2.3.3.8 | Acétyl-Coa |
Acétyl-Coa | ACAT | EC 2.3.1.9 | Acétoacétyl-CoA | |
Acétoacétyl-CoA | HMGCS1 | 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase 1 |
EC 2.3.3.10 | HMG-CoA |
HMG-CoA | HMGCR | 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase |
EC 1.1.1.88 (NADPH) |
Mévalonate |
EC 1.1.1.34 (NADH) |
||||
Mévalonate | MK | Mévalonate kinase | EC 2.7.1.36 | Mévalonate-5-P |
Mévalonate-5-P | PMVK | Phosphomévalonate kinase | EC 2.7.4.2 | Mévalonate- pyrophosphate |
Mévalonate- pyrophosphate |
MVD | Mévalonate diphosphate décarboxylase |
EC 4.1.1.33 | Isoprényl- pyrophosphate (IPP) |
Isoprényl- pyrophosphate (IPP) |
IDI1 | Isopentenyl-diphosphate isomérase 1 |
EC 5.3.3.2 | Diméthylallyl - pyrophosphate (DMAPP) |
IPP + DMAPP |
FDPS | Farnésyl-diphosphate farnésyltransferase |
EC 2.5.1.21 | Géranyl pyrophosphate (GPP) |
GPP + IPP |
FDPS | Farnésyl-diphosphate farnésyltransferase |
EC 2.5.1.21 | Farnésyl pyrophosphate (FPP) |
Suite de la voie du mévalonate
Le farnésyl pyrophosphate (FPP) peut être convertit :
- a. en géranylgéranyl- pyrophosphate (GGPP) avec lequel il va permettre la prénylation, i.e. la liaison d'un groupe isoprénoïde, appelée aussi terpénoïde (farnésol and géranylgéraniol), qui ets une modification post-traductionnelle des protéines,
- b. en squalène.
1. Le squalène, triterpène, est le précurseur de la synthèse de tous les stérols, y compris le cholestérol et les stéroïdes.
2. Le lanostérol ($\ce{-C30H50O}$) à 30 atomes de carbone comprend 3 groupes méthyle ($\ce{-CH3}$) en 4, 4' et 14 et deux doubles liaisons, C8 et C24 de plus que le cholestérol ($\ce{-C27H48O}$)
a. Pour arriver au cholestérol à 27 carbones et une double liaison en C5, il faut :
- l'élimination des groupes méthyle, i.e. oxydation grâce à par par CYP51A1, NADPH et ($\ce{O}$), selon la réaction générale suivante :
$\ce{R-CH3}$ $\longrightarrow$ $\ce{R-CH2(OH)}$ $\longrightarrow$ $\ce{R-CHO}$ $\longrightarrow$ $\ce{R-COOH}$ $\longrightarrow$ $\ce{R-H + CO2}$
- la migration de la double liaison de C8 à C7, puis à C5, grâce à des mutases pour déplacer les groupe alcène ($\ce{-C=C-}$),
- du NADH pour réduire les grouoes cétone ($\ce{-C=O}$).
b. Cette conversion se fait par deux voies à 18 étapes décrites dans : A comprehensive machine-readable view of the mammalian cholesterol biosynthesis pathway (2013) :
- la voie de Bloch ( infos avec diagramme),
- la voie de Kandutsch-Russell ( infos avec diagramme).
Étapes et enzymes de la synthèse du cholestérol (suite voie du mévalonate) | ||||
---|---|---|---|---|
Farnésyl pyrophosphate (FPP) |
GGPS1 | Géranylgéranyl pyrophosphate synthase |
EC 2.5.1.1 | |
FDFT1 | Farnésyl-diphosphate farnesyltransférase (ou squalène synthase à NADPH) |
EC 2.5.1.21 | Squalène | |
Squalène | SQLE | EC 1.14.13.132 | 2,3-oxydosqualène | |
2,3-oxydosqualène | LSS | Lanostérol synthase | EC 2.3.3.10 | Lanostérol |
Lanostérol | Voie de Kandutsch-Russell | Lathostérol | Cholestérol | |
Voie de Bloch | Desmostérol | |||
Deux dernières étapes de la voie de Kandutsch-Russell | ||||
Lathostérol | SC5DL | Stérol-C5-désaturase-like (ou Lathostérol oxydase à NADPH ) |
EC 1.14.19.20 | 7-Déshydrocholestérol |
7-Déshydrocholestérol | DHCR7 | 7-Déhydrocholesterol réductase à NADPH | EC 1.3.1.21 | Cholestérol |
Deux dernières étapes de la voie de Bloch | ||||
7-Déshydrodesmostérol | DHCR7 | 7-Déhydrocholesterol réductase à NADPH | EC 1.3.1.21 | Desmostérol |
Desmostérol | DHCR24 | 24-Déhydrocholesterol réductase | EC 1.3.1.72 | Cholestérol |
Synthèse à partir des esters de cholestérol
Le cholestérol peuvent provenir des esters de cholestérol dans le foie, mais aussi des cellules qui synthétisent les hormones stéroïdiennes.
Il est produit, lors de déstockage des gouttelettes d'esters de cholestérol, i.e. stérides, du réticulum endoplasmique, grâce à l'acyl-CoA par l'acyl cholestérol acyl transférase (ACAT) ou stérol O-acyltransférase (EC 2.3.1.26).
$\ce{Acyl-CoA + cholestérol}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{CoA + cholestérol-ester}$
Le cholestérol peut être recyclé par les lipoprotéines.
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