Le principal mécanisme implique l'activation du récepteur hormonal nucléaire (NHR), FRX (FaRnesoid X receptor).
Les niveaux d'expression les plus élevés de FXR sont détectés dans le foie et le tractus gastro-intestinal, mais aussi plus faiblement dans les reins, les glandes surrénales et les ovaires.
a. FXR peut se lier à différents motifs dans l'élément de réponse FXR, qui peuvent avoir des résultats transcriptionnels différents.
b. Différentes isoformes de FXR activent différents programmes transcriptionnels, i.e. 4 isoformes de FRXFXRα avec les isoformes FXRα1 et 2 exprimées dans le foie, FXRα2 étant l'activateur le plus puissant.
c. FXR peut se lier à l'ADN sous forme de monomère, d'hétérodimère ou même d'homodimère.
d. FXR peut être lié par différents agonistes puissants, antagonistes ou ant/agonistes partiels.
e. Les modifications post-traductionnelles (PTM) peuvent en outre activer ou inhiber l'action de FXR.
f. Les coactivateurs, les corépresseurs et les facteurs de compétence ont un impact supplémentaire sur l'activité de FXR.
En fonction de la combinaison de tous les facteurs contributifs, la réponse transcriptionnelle sera modifiée, allant de la répression transcriptionnelle à l'activation transcriptionnelle de sous-ensembles de gènes cibles de FXR.
Les voies FXR/SHP et FXR/FGF19/FGFR4 constituent les principaux régulateurs négatifs de la synthèse des acides biliaires.
Rôles de FXR dans le foie
Modulations de FXR par les acides biliaires
(Figure : vetopsy.fr d'après Panzitt et Wagner)
1. Dans les hépatocytes, l'activation de FXR régule négativement la synthèse de acides biliaires en induisant l'expression d'un petit partenaire hétérodimère SHP (Small Heterodimer Partnee ou NR0B2).
SHP est un suppresseur de l'expression du CYP7A1, l'enzyme limitant la vitesse de synthèse des BA, ainsi que de CYP8B1.
Régulation par FRX de l’homéostasie des acides biliaires
(Figure : vetopsy.fr d'après Chiang et Ferrell)
2. Dans les entérocytes, FXR induit la protéine de liaison des acides biliaires de l'iléon (IBABP) et OST/αβ pour renvoyer les acides biliaires dans la circulation sanguine portale (Molecular Basis of Bile Acid-FXR-FGF15/19 Signaling Axis 2022).
En conclusion, FXR est impliqué dans l'ensemble du processus métabolique de synthèse, de transport et de réabsorption des acides biliaires et les nombreuses recherches actuelles permettront de le cibler pour prévenir de nombreuse maladies métaboliques.
Signalisation de TGR5 dans le foie
(Figure : vetopsy.fr d'après Holter et coll)
TGR5,
SIPR2.
TGR5
1. Le TGR5 (Takeda G protein-coupled Receptor 5) est exprimé dans tous les tissus, y compris dans le tractus gastro-intestinal, le foie/vésicule biliaire, les reins, le tissu adipeux brun, les tissus lymphoïdes, le tissu adipeux et les poumons.
Dans le foie, le TGR5 est principalement exprimé dans les cellules non parenchymateuses et absent dans les hépatocytes.
C'est un régulateur important du métabolisme du glucose et de l'énergie.
2. FXR et TGR5 sont coexprimés dans les cellules L entéroendocrines, FXR active le TGR5
La liaison de l'acide lithocholique (LCA) à TGR5 induit l'activation de Gαs, qui active en outre l'adényl cyclase (AC), suivie de l'activation de la protéine kinase A (PKA) par l'AMPc.
La PKA activée peut activer de nombreuses voies de signalisation liées à l'inflammation, au glucose et au métabolisme énergétique, par exemple la sécrétion de GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), qui stimule la sécrétion d'insuline par les cellules β pancréatiques.
Fonctions de S1PR2
(Figure : vetopsy.fr d'après Adada et coll)
3. Pour étudier son rôle dans les maladies hépatiques, vous pouvez lire :
L'expression de chaque S1PR dans différentes cellules et tissus et leur couplage à des protéines G spécifiques rendent leurs fonctions biologiques uniques.
1. S1PR2 est largement exprimé et impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques et joue un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire, des processus métaboliques et des fonctions cardiovasculaires, rénales et musculo-squelettiques, ainsi que du système nerveux.
