Acides nucléiques
Hélicases
Structure, classification et fonctions biologiques

Vue d'ensemble des hélicases

Les hélicases constituent une vaste famille de moteurs moléculaires présents dans tous les organismes vivants.

1. En assurant l'ouverture locale des duplex d'ADN ou le remodelage des structures ARN, elles rendent les acides nucléiques accessibles aux différentes machineries cellulaires impliquées dans :

• la réplication,
• la réparation,
• la recombinaison homologue (HR),
• la transcription,
• l'épissage,
• la traduction.

2. Selon leur substrat principal, on distingue :

• les hélicases ADN, spécialisées dans la dynamique du génome
• les hélicases ARN, qui contrôlent de nombreux aspects du métabolisme des ARN.

Classification des hélicases

Les hélicases sont classées en six superfamilles structurales, SF1 à SF6 (SF, pour SuperFamily), principalement définies par l’organisation de :

• leur domaine moteur ATPase, dont l’hydrolyse de l’ATP fournit l’énergie nécessaire à leur déplacement le long des acides nucléiques,
• leurs motifs conservés de liaison à l’ATP et aux acides nucléiques,
• leur mode de fonctionnement, notamment leur polarité de déplacement 3' → 5' ou 5' → 3' qui participe à leur spécialisation fonctionnelle.

Les hélicases appartiennent à la superfamille des NTPases à motif P-loop (Walker A), plus précisément à la classe des ATPases ASCE (Additional Strand Catalytic E).

Malgré cette origine commune, les différentes superfamilles d’hélicases présentent des organisations structurales variées adaptées à leurs substrats et à leurs fonctions biologiques spécifiques.

1. Les superfamilles SF1 et SF2 regroupent la majorité des hélicases eucaryotes et comprennent :

• des hélicases ADN,
• des hélicases ARN.

2. Les superfamilles SF3 à SF6 comprennent principalement des hélicases virales ou des complexes oligomériques spécialisés, formant des structures annulaires capables d'encercler les acides nucléiques.

Parmi elles figurent notamment les protéines MCM, qui constituent le cœur de l’hélicase réplicative majeure des eucaryotes (formation de l’hélicase active CMG).

Superfamille	Principales caractéristiques	Exemples
SF1	Hélicases monomériques ADN ou ARN	UPF1
SF2	Plus grande superfamille, hélicases ADN et ARN	BLM WRN XPB XPD DDX23
SF3	Hélicases principalement virales	Protéines virales de réplication
SF4	Hélicases annulaires bactériennes	DnaB
SF5	Hélicases principalement virales	Hélicase Rho
SF6	Hélicases annulaires AAA+	MCM

Hélicases ADN

L'ADN est naturellement organisé sous forme d'une double hélice dont les deux brins sont maintenus ensemble par l'appariement des bases complémentaires.

Afin de permettre la réplication, la transcription, la recombinaison ou la réparation, cette structure doit être localement déroulée afin de rendre les séquences nucléotidiques accessibles aux différentes machineries cellulaires.

1. Les hélicases ADN interviennent dans plusieurs processus essentiels du maintien de l'intégrité du génome :

• ouverture de la double hélice lors de la réplication de l'ADN, principalement assurée par le complexe CMG (Cdc45-MCM-GINS), dont les protéines MCM2 à MCM7 constituent le moteur hélicase responsable de la progression de la fourche de réplication chez les eucaryotes,
• ouverture locale de l'ADN lors de la réparation des lésions, notamment par XPB et XPD au sein du complexe TFIIH lors de la réparation par excision de nucléotides (NER),
• maintien de la stabilité génomique, notamment par l’hélicase RecQ WRN (Werner syndrome protein) au niveau des télomères, des fourches de réplication bloquées et de certains intermédiaires de recombinaison,
• contrôle de la recombinaison homologue (HR), notamment par les hélicases RecQ BLM,
• surveillance et stabilisation des fourches de réplication par RECQL4 et RECQL5,
• réparation des pontages interbrins dans le cadre de la voie Fanconi par FANCJ/BRIP1, impliquée dans le remodelage de l'ADN autour des lésions bloquant la progression des fourches de réplication et dans le maintien de la stabilité génomique (Comprehensive review on Fanconi anemia: insights into DNA interstrand cross-links, repair pathways, and associated tumors 2025).
• réplication de certaines régions difficiles à copier du génome et maintien des télomères par l'hélicase PIF1, qui contribue notamment à la résolution de structures riches en guanines (G-quadruplexes) pouvant entraver la progression des fourches de réplication (Eukaryotic Pif1 helicase unwinds G-quadruplex and dsDNA using a conserved wedge 2024).

2. Les altérations de certaines hélicases sont associées à plusieurs syndromes d'instabilité génomique, notamment les syndromes de Bloom et de Werner causés respectivement par des mutations de BLM et WRN, ainsi qu'à une prédisposition accrue au développement de cancers.

Hélicases ARN

Contrairement aux hélicases ADN, dont la fonction principale consiste souvent à séparer deux brins complémentaires, les hélicases ARN interviennent fréquemment dans le remodelage de structures tridimensionnelles complexes associant ARN et protéines.

• En effet, les ARN adoptent fréquemment des structures secondaires et tertiaires complexes résultant de l'appariement intramoléculaire de bases et de leur association avec de nombreuses protéines.
• Afin de permettre leur maturation, leur transport, leur traduction ou leur dégradation, ces structures doivent être continuellement remodelées par les hélicases ARN.

1. Une grande partie des hélicases ARN eucaryotes appartient à la famille DExD/H-box, caractérisée par la présence de motifs conservés impliqués dans la liaison et l'hydrolyse de l'ATP.

a. Les hélicases de la famille DExD/H-box appartiennent à la superfamille SF2 des hélicases et possèdent généralement deux domaines de type RecA formant le cœur catalytique responsable de la liaison à l'ATP, de son hydrolyse et de l'interaction avec l'ARN (The Story of RNA Unfolded: The Molecular Function of DEAD- and DExH-Box ATPases and Their Complex Relationship with Membraneless Organelles 2024).

a. Les protéines DEAD-box (DDX) et DEAH-box (DHX) tirent leur nom de motifs conservés d'acides aminés présents dans leur domaine ATPase central, respectivement Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) et Asp-Glu-Ala-His (DEAH).

Elles comprennent notamment :

• les protéines DEAD-box (DDX), caractérisées par le motif conservé Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) et principalement impliquées dans le remodelage local des structures ARN et des complexes ribonucléoprotéiques,@
• les protéines DEAH-box (DHX), caractérisées par le motif conservé Asp-Glu-Ala-His (DEAH) et souvent impliquées dans des réarrangements structuraux plus étendus nécessitant une translocation le long de l’ARN, notamment au cours de l’épissage.

Remarque : certaines hélicases importantes du métabolisme des ARN, comme MTR4 (SKIV2L2) ou SKI2 (SKIV2L), appartiennent également au vaste groupe des hélicases DExH mais ne sont rattachées ni à la sous-famille DDX ni à la sous-famille DHX.

Elles interviennent notamment dans les mécanismes de maturation, de surveillance et de dégradation des ARN associés au complexe de l'exosome.

Hélicase	Principales fonctions
Hélicases DEAD-box (DDX)
eIF4A (DDX2A/DDX2B)	Déroulement des structures ARN lors de l’initiation de la traduction
DDX3X	Traduction Export des ARN Réponse antivirale
DDX5 (p68)	Transcription Épissage et maturation des ARN
DDX17 (p72)	Épissage Régulation transcriptionnelle
DDX6	Répression traductionnelle P-bodies Dégradation des ARNm
DDX21	Biogenèse des ribosomes Maturation des ARNr
DDX23	Reconnaissance des sites d’épissage Fonctionnement du spliceosome
DDX39B (UAP56)	Assemblage des mRNP Export nucléaire des ARNm
DDX41	Épissage et détection d’acides nucléiques étrangers
DDX46	Assemblage et activation du spliceosome
Hélicases DEAH-box (DHX)
DHX9	Métabolisme des ARN Structures nucléiques complexes
DHX15	Remodelage du spliceosome Maturation des ARN
DHX36	Résolution des structures G-quadruplex ARN et ADN
Hélicases DExH associées à l’exosome
MTR4 (SKIV2L2)	Exosome nucléaire Complexes TRAMP, NEXT et PAXT
SKI2 (SKIV2L)	Exosome cytoplasmique Complexe SKI

2. Les hélicases ARN interviennent dans de nombreux processus du métabolisme des ARN (Regulation and mechanisms of action of RNA helicases 2024) :

• épissage des pré-ARNm, telles que Prp5/DDX46, Sub2/UAP56, Prp28/DDX23, Brr2/SNRNP200, Prp2/DHX16, Prp22/DHX8 ou Prp43/DHX15, contrôlent les réarrangements successifs des interactions ARN-ARN et ARN-protéines nécessaires à l'assemblage, à l'activation et au recyclage du spliceosome (assemblage dynamique du spliceosome majeur).

• maturation des ARN ribosomiques et biogenèse des ribosomes, notamment par des hélicases nucléolaires telles que DDX21 et DDX27,
• initiation de la traduction par eIF4A (DDX2A/DDX2B), qui favorise le déroulement des structures secondaires présentes dans certaines régions 5' non traduites des ARN messagers (ARNm),
• surveillance et dégradation des ARN par diverses hélicases impliquées dans les mécanismes de contrôle qualité des transcrits, notamment Mtr4 (SKIV2L2) associée à l'exosome nucléaire et Ski2 (SKIV2L) associée au complexe SKI et à l'exosome cytoplasmique, qui favorisent le déroulement et la translocation des ARN destinés à la dégradation,
• assemblage, remodelage et transport de nombreux complexes ribonucléoprotéiques (RNP) cellulaires, notamment lors de la maturation, de l'export et de la localisation intracellulaire des ARN.

3. Les altérations de certaines hélicases ARN sont associées à diverses pathologies humaines, notamment des maladies neurologiques, des syndromes développementaux et certains cancers (Diverse Roles of DEAD/DEAH-Box Helicases in Innate Immunity and Diseases 2018).

Principaux mécanismes de réparation de l’ADN