Cycle cellulaire
Cyclines : structure et classification

Les cyclines ont été nommées à l'origine parce que leur concentration varie de façon cyclique pendant le cycle cellulaire.

• Elles exercent leurs fonctions principalement en formant des complexes avec les kinases dépendantes des cyclines (CDK), modulant ainsi la phosphorylation de substrats spécifiques.
• Certaines cyclines, cependant, exercent des rôles indépendants des CDK, notamment dans la régulation de la dégradation protéique ou dans des voies de signalisation spécialisées.

Structure et activation

La structure primaire des cyclines est très différente les unes des autres, mais tous les membres de la famille sont caractérisés par une structure tridimensionnelle hautement conservée, dite cyclin fold.

Cette architecture repose sur deux domaines globulaires homologues, appelés boîtes à cycline (cyclin boxes), d’environ 100 résidus chacun, constitués majoritairement d'hélices α organisées selon un repliement antiparallèle (Insights on Structural Characteristics and Ligand Binding Mechanisms of CDK2 2015).

Coeur structural : boîtes à cycline

1. Les deux boîtes à cycline sont reliées par une boucle inter-domaines flexible, qui confère à la protéine une certaine plasticité conformationnelle tout en conservant un cœur structural stable (The structure of cyclin E1/CDK2: implications for CDK2 activation and CDK2-independent roles 2005).

a. L’agencement tridimensionnel des deux domaines forme une surface interne concave hydrophobe composée principalement d’hélices α.

b. Cette surface constitue l’interface principale d’interaction avec la CDK, notamment par reconnaissance du motif PSTAIRE (ou de ses variantes proches) situé sur l’hélice αC de la kinase, et :

• permet l’association structurale entre cycline et CDK,
• explique l’activation conformationnelle de la kinase,
• fournit un cadre commun à toutes les cyclines.

2. La première boîte à cycline, située à l’extrémité N-terminale du cœur structural, participe fortement à la formation de l’interface avec la CDK et contribue à la compatibilité générale entre partenaires cycline/CDK.

Elle contribue majoritairement à la formation de l’interface avec la CDK pour former un complexe actif et détermine en grande partie la spécificité de liaison à la CDK, donc quelle kinase sera activée.

3. La seconde boîte à cycline, localisée à l'extrémité C-terminale, complète cette interface et contribue à la stabilité globale du complexe.

Les différences fines d’interaction entre cyclines proviennent en grande partie de variations de résidus exposés à la surface, localisées dans des boucles et hélices périphériques du repliement, ainsi que dans les régions adjacentes au domaine C-terminal.

Ces variations modifient localement la topographie, la distribution des charges et l’accessibilité de certaines poches de surface, ce qui permet une diversification des interactions sans altérer l’architecture tridimensionnelle globale conservée.

Régions N- et C-terminales

En dehors du cœur constitué par les deux boîtes à cycline, les régions périphériques, en particulier les extrémités N-terminales et C-terminales, présentent une variabilité de séquence beaucoup plus importante selon les types de cyclines, ce qui contribue largement à leur spécificité fonctionnelle.

1. La région N-terminale et les segments périphériques associés peuvent contenir :

• des signaux nucléaires d’import ou d’export (NLS/NES), régulant la localisation subcellulaire du complexe cycline/CDK comme CRM1-dépendant pour la cycline B,
• des motifs de destruction fréquemment portés par la région N-terminale, notamment des D-box, KEN-box, et/ou des régions PEST, impliqués dans la reconnaissance par les complexes de type APC/C (Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome) ou SCF et dans la dégradation contrôlée au cours du cycle cellulaire.

2. La région C-terminale et les surfaces du cyclin fold associées comprennent :

• des motifs de recrutement des substrats, correspondant au site Cy (docking site) de la cycline, qui reconnaît le motif RXL (Cy-motif) présent dans de nombreux substrats des complexes cycline/CDK,
• les motifs ABBA (ou A-box docking motif), impliqués dans la reconnaissance préférentielle de certains substrats mitotiques par les cyclines A et B et contribuant à la hiérarchisation temporelle des phosphorylations.

3. De nombreux partenaires régulateurs reconnaissent les motifs portés par les régions N- et C-terminales ou par des surfaces périphériques du cyclin fold décrites ci-dessus, tels que: :

• des protéines adaptatrices, comme Chk1 et Chk2, les CKI (CDK inhibitors) p21^CIP1 ou p27^KIP1, ou encore Skp2, qui interagissent avec les complexes cycline/CDK, qui modulent l’état d’activation et la dynamique fonctionnelle des complexes,
• des cofacteurs régulateurs, comme Cdc25, Wee1 et Myt1 (PKMYT1), le complexe CAK (cycline H/CDK7/Mat1) ou Chk1/2, qui modulent l’état d’activation et la dynamique fonctionnelle des complexes,
• des composants de complexes de contrôle, notamment APC/C (via Cdc20 ou Cdh1), SCF (Skp1-Cullin-F-box), ainsi que des acteurs du transport nucléocytoplasmique comme CRM1 (exportine-1) ou les importines nucléaires.

Classification

Le classement des cyclines ne suit pas l’ordre alphabétique mais une logique fonctionnelle et chronologique.

1. Les cyclines du cycle cellulaire sont organisées selon leur séquence d’apparition et d’action (G1 → S → G2 → M),

2. Les cyclines transcriptionnelles sont disposées selon leur hiérarchie fonctionnelle, allant des régulateurs globaux (activation des CDK, initiation transcriptionnelle) aux fonctions les plus spécialisées (épissage).

3. Les cyclines différenciatives sont présentées selon leur degré de spécialisation physiologique et classées selon leur importance physiologique et leur degré de spécialisation, de la réponse au stress aux rôles développementaux les plus spécifiques.

Cycline	CDK associée(s)	Phase ou fonction principale	Rôle biologique majeur	Particularités structurales/ localisation
Cyclines liées au cycle cellulaire (classement fonctionnel et chronologique)
Cycline D (D1, D2, D3)	CDK4/ CDK6	G1	Phosphorylation de Rb et libération d'E2F Passage du point R Préparation de l’entrée vers S	Contient motifs PEST pour dégradation rapide Accumulation en réponse aux signaux mitogéniques Cytoplasmique puis nucléaire
Cycline E	CDK2	Fin G1/ Transition G1-S	Activation des origines de réplication licenciées Initiation de la réplication de l'ADN Passage vers S	Signal NLS nucléaire Dégradation par SCF après entrée en S
Cycline A	CDK2/ CDK1	S/G2	Progression de la réplication Phosphorylation des substrats dans G2 ➞ M Préparation à la mitose	D-box pour dégradation par APC/C Transport nucléaire actif Localisation dynamique durant le cycle
Cycline F	Indépendante des CDK	G2/M Protéolyse Homéostasie	Composant du complexe SCFcycline F Contrôle dégradation de protéines impliquées dans la duplication, la réparation et la progression du cycle	Structure cycline typique sans activité CDK Cytoplasmique et nucléaire Expression maximale en G2
Cycline B (B1, B2)	CDK1	G2/M ➞ mitose	Déclenchement de la mitose Condensation chromosomique Formation du fuseau mitotique Rupture de l’enveloppe nucléaire	Contient des boîtes de destruction (D-box) pour l’APC/C Translocation nucléaire au début de la mitose
Cyclines transcriptionnelles et co-transcriptionnelles (classement par hiérarchie fonctionnelle)
Cycline H	CDK7	Tout le cycle	Activation des CDK via phosphorylation par CAK Régulation transcriptionnelle (TFIIH)	Présente tout au long du cycle Principalement nucléaire Intégrée dans le complexe TFIIH
Cycline C	CDK8/ CDK19	Transcription	Régule le complexe Mediator Contrôle la transcription dépendante de signaux extracellulaires Implication dans la différenciation cellulaire	Non cyclique Nucléaire Intégrée au complexe Mediator
Cycline K	CDK12/ CDK13	Transcription et stabilité de l'ARN	Régule la transcription de gènes de réparation de l'ADN Maintien de la stabilité transcriptionnelle	Conserve les deux boîtes à cycline Nucléaire
Cycline T (T1, T2)	CDK9	Transcription (P-TEFb)	Phosphoryle le CTD de l'ARN polymérase II pour activer l'élongation transcriptionnelle	Expression stable Nucléaire Intégrée au complexe P-TEFb
Cycline L	CDK11 (p110/p58)	Transcription Co-transcription	Phosphorylation des facteurs d’épissage Coordination de l’assemblage du splicéosome Participation à la régulation transcriptionnelle et au cycle en G2/M	Activité constitutive Localisation dans les speckles et les corps nucléaires Interaction avec les composants du splicéosome
Cyclines différenciatives ou tissulaires (classement par importance fonctionnelle et ancienneté évolutive)
Cycline G1/G2	CDK2/ CDK5	Réponse au stress	Régulation de l’arrêt du cycle cellulaire Intégration de signaux p53-dépendantes Implication dans la réparation de l’ADN	Induites par p53 Expression adaptative Localisation nucléaire
Cycline I (Ccni)	CDK5	Régulation post-mitotique neuronale	Promotion de la survie neuronale Régulation de la plasticité synaptique Implication dans la migration et la signalisation intracellulaire	Expression tissu-spécifique (neurones) Activité indépendante du cycle Localisation nucléaire et synaptique
Cycline I2 (Ccni2)	CDK5	Différenciation neuronale	Régulation de l’architecture dendritique Contrôle de la morphogenèse neuronale Participation à la maturation fonctionnelle des neurones	Expression spécifique des cellules neuronales différenciées Localisation nucléaire et synaptique
Cycline O	CDK2 ?	Ciliogenèse Différenciation épithéliale	Induction de la multiciliogenèse Contrôle de la formation des centrioles Régulation de l’assemblage des cils dans les épithéliums spécialisés	Expression restreinte aux cellules ciliées Localisation centrosomale et péricentriolaire
Cycline Y (CCNY)	CDK14- CDK18	Signalisation Wnt	Régulation de la différenciation neuronale Contrôle du trafic membranaire Maintien de la polarité cellulaire	Présente un domaine transmembranaire Localisation membranaire et cytoplasmique
Cycline J (Ccnoj)	Fonction en cours d'étude	Développement/ différenciation ovarienne	Régulation transcriptionnelle impliquée dans la différenciation germinale Mal caractérisée chez l’humain	Boîtes à cycline conservées Expression restreinte aux cellules germinales Fonction en cours d'étude
Cycline P (CNPP)	Fonction en cours d'étude	Différenciation/ Régulation de l’entrée en cycle	Rôle putatif dans la modulation de la prolifération et la différenciation Fonction mal caractérisée chez les mammifères	Boîtes à cycline conservées Expression faible et tissu spécifique Fonction en cours d'étude

Rôles physiologiques des cyclines liées au cycle cellulaire