Transport des lipides : lipoprotéines
Apolipoprotéines
ApoE : fonctions

Sommaire

Les fonctions de l'apoE sont variées car elle est présente non seulement dans le cerveau, mais aussi dans d'autres organes, en particulier dans le foie, mais aussi dans les macrophages.

Dans le métabolisme lipidique, l'apoE est retrouvée sur :

Localisation intracellulaire de l'apoE
(Figure : vetopsy.fr)

les TRL (lipoprotéines riches en triglycérides), i.e. chylomicrons (CM), VLDL (lipoprotéines de très basse densité) et VLDL (lipoprotéines de très basse densité),
certaines HDL (lipoprotéines de haute densité).

Toutefois, l'apoE, protéine sécrétoire, est retrouvée dans de nombreux organites cellulaires et ses fonctions sont encore en cours de d'études ( loupe expression subcellulaire de l'apoE).

Les fonctions de l'apoE sont étudiées dans : Cell-specific production, secretion, and function of apolipoprotein E (2018).

Nous ne pouvons pas ici résumer toutes ses fonctions que vous trouverez dans la bibliographie correspondante.

ApoE et métabolisme lipidique

ApoE et lipoprotéines

L'apoE a un rôle original dans le métabolisme lipidique où elle est impliquée dans la régulation, la production, la conversion, ainsi que la clairance des lipoprotéines (The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia 2016).

ApoE et apoC-III dans l'hypertriglycéridémie — ApoE et apoC-III dasn l'hypertriglycéridémie
(Figure : vetopsy.fr d'après Sacks)

1. Dans le foie, l'apoE s'associe aux VLDL (lipoprotéines de très basse densité) et régule leur assemblage.

Les VLDL et d'autres lipoprotéines peuvent également acquérir l'apoE via échange avec les HDL (lipoprotéines de haute densité).

2. Les chylomicrons (CM) produits par les entérocytes de l'intestin grêle acquièrent l'apoE par échange avec d'autres lipoprotéines.

3. L'apoE est impliquée :

dans l'absorption des remnants des TRL (lipoprotéines riches en triglycérides) et des HDL (lipoprotéines de haute densité) via LDLR, LRP1 et SDC1 dans le foie (Apolipoproteins E and AV mediate lipoprotein clearance by hepatic proteoglycans 2013).

Les implications sur la clearance des remnants de l'apoE et l'apoC-III est étudié dans un chapitre spécial.

dans la livraison des triglycérides (TG) des VLDL (lipoprotéines de très basse densité), via VLDLR dans les muscles, le cœur et le tissu adipeux pour délivrer de l'énergie ou pour le stockage.

Remarque : l'apoE n'est pas dégradée et est recyclée via les endosomes de recyclage pour participer à la biogenèse des HDL, y compris celle contenant de l'apoA-I (Apolipoprotein E Recycling 2006).

4. L'apoE produite par les tissus adipeux :

s'associe aux VLDL, mais pas aux HDL (lipoprotéines de haute densité), sa liaison aux chylomicrons est discutée,
régule l'absorption des lipides provenant des TRL.

Contribution des différents tissus à l'apoE plasmatique
(Figure : vetopsy.fr d'après Kockx et coll)

5. Les apoE hépatique et macrophagique contribuent à la formation de HDL et leur absorption hépatique via LDLR ( loupe formation des préβ-HDL).

6. L'apoE aurait d'autres rôles :

le déplacement de l'apoC-II des TRL conduisant à une inhibition de la lipolyse par la LPL (LipoProtéine Lipase) et de leur conversion, i.e. vers les LDL (lipoprotéines de basse densité) ou les remnants, i.e. comme le fait l'apoC-III,
la stimulation de la voie RCT (transport inverse du cholestérol), par l'absorption des HDL.

ApoE et adipocytes

L'apoE régule la différentiation, la taille des cellules adipocytaires, l'expansion du tissu adipeux et accumulation de triglycérides (Apolipoprotein E synthesized by adipocyte and apolipoprotein E carried on lipoproteins modulate adipocyte triglyceride content 2014).

Elle intervient aussi das dans l'obésité par sa résistance à l'insuline et l'inflammation du tissu adipeux, mais sans effet antiathérogène (Selective suppression of adipose tissue apoE expression impacts systemic metabolic phenotype and adipose tissue inflammation 2015).

ApoE et athérosclérose

L'apoE a des propriétés antiinflammatoires, antiprolifératives et des propriétés immunitaires modulatrices qui contribuer à son effet antiathérogène, en particulier sur les macrophages ( athérosclérose) :

en inhibant la formation de cellules spumeuses (foam cell en anglais) et la monocytose,
en favorisant les propriétés anti-inflammatoires,
en inhibant les inflammations environnantes et les réponses immunitaires.

ApoE et mitochondries

L'apoE serait impliquée dans le fonctionnement des mitochondries et des contacts mitochondries-réticulum endoplasmique (RE) qui dépendrait du type de cellule et de l'espèce (Functional diversity of apolipoprotein E: from subcellular localization to mitochondrial function 2022).

1. L'apoE4 provoque une diminution constante de la protéine OXPHOS neuronale et des niveaux d'ATP.

2. L'accumulation mitochondriale et la translocation induite par le stress sont augmentées dans l'apoE4.

3. Les différentes étapes de la synthèse des phospholipides (PL) se déroulent par échange consécutif de substrats entre la membrane du RE et la mitochondrie

La phosphatidylsérine (PS), est convertie en phosphatidyléthanolamine (PE) et inversement, réaction augmentée par l'apoE4.
L'étape finale de méthylation par PEMT (Phosphatidyléthanolamine N-méthyltransférase) est accomplie dans la membrane du RE, produisant de la phosphatidylcholine (PC).

ApoE et mitochondries
(Figure : vetopsy.fr d'après Rueter et coll)

4. Le calcium est libéré du RE via le complexe IP3R–GRP75–VDAC et transporté vers la mitochondrie via la MCU (Mitochondrial Calcium Uniporter) ) dans la matrice interne.

Une augmentation du flux de calcium a été trouvée dans les cellules apoE4 Neuro2a et un gonflement mitochondrial plus élevé a été observé dans les cellules H9c2 traitées par l'apoE4, i.e. causés par l'interaction de l'apoE (dérivé de la dégradation lysosomale de L5-LDL) avec VDAC1.
L'interaction protéine-protéine de l'apoE avec VDAC1 et GRP75 est une explication de la présence d'apoE dans les MCS.

5. Les dimères MFN2 relient l'OMM à la membrane RE, agissant comme des protéines de liaison MAM. Selon le tissu et l'espèce, l'apoE affecte l'expression des mitofusines (Mfn1 et Mfn2).

6. Les MCS mitochondries/RE sont impliquées dans le métabolisme du cholestérol et les analyses protéomiques fournissent des preuves d'un rôle possible de l'apoE dans l'assemblage des VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à ce niveau.

ApoE et cerveau

L'apoE est la principale apolipoprotéine responsable du transport des lipides au niveau cérébral.

L'apoE, est sécrétée principalement par les astrocytes. Par sa lipidation, elle délivre aux neurones le cholestérol et les phospholipides (PL), cruciaux pour maintenir l'intégrité et l'homéostasie du cerveau (Isoform- and cell-state-specific lipidation of ApoE in astrocytes 2022).

1. Les études sur l'apoE sont très actives sur son impact dans les maladies neurodégénératrices comme la maladie d'Alzheimer (APOE and Alzheimer’s Disease: From Lipid Transport to Physiopathology and Therapeutics 2021 et The Role of APOE4 in Disrupting the Homeostatic Functions of Astrocytes and Microglia in Aging and Alzheimer’s Disease 2019).

ApoE4 et neurodégénération dans la maladie d'Alzhéimer (AD)
(Figure : vetopsy.fr d'après Fernandez et coll)

2. L'apoE4 provoquerait un efflux de cholestérol plus faible de cholestérol et de phospholipides et pourrait entraîner un risque accru dans le développement de la maladie d'Alzheimer d'apparition tardive (LOAD, Late Onset Alzheimer Disease).

L'accumulation de cholestérol est plus élevée à l'intérieur des astrocytes exprimant l'apoE4 qu'à l'intérieur des astrocytes apoE3 (POE4 causes widespread molecular and cellular alterations associated with Alzheimer’s disease phenotypes in human iPSC-derived brain cell types 2018).
L'apoE4 est moins lipidée que l'apoE3, ce qui a potentiellement un impact sur le rôle neurotrophique de l'apoE4 (APOE ε4/ε4 diminishes neurotrophic function of human iPSC-derived astrocytes 2017).

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