Transport des lipides : lipoprotéines
Apolipoprotéines
ApoM

On la trouve dans une moindre mesure sur les LDL (lipoprotéines de basse densité) et les VLDL (lipoprotéines de très basse densité).

L'apoM est retrouvée avec d'autres apolipoprotéines sur les HDL, i.e. apoA, apoC et apoJ/clusterine (Isolation and characterization of human apolipoprotein M-containing lipoproteins 2006).

L'apoM est le principal chaperon de la sphingosine-1-phosphate (S1P), une petite molécule de signalisation associée à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques.

• Elle en assure le transport.
• Elle influence également les effets biologiques de S1P.

Structure de l'apoM

Le gène apoM, situé sur le chromosome humain 6p21.3, contient six exons et cinq introns et fait partie de la superfamille des lipocalines, comme les protéines de liaison aux acides gras (FABP ou Fatty Acid-Binding Proteins).

ApoM est sécrétée principalement dans le foie et les reins, mais aussi en petite quantité dans les adipocytes.

1. Les 20 premiers résidus d'apoM forment un peptide signal hydrophobe en hélice α, qui est conservée dans la protéine mature, en raison de l'absence de site de clivage.

a. On trouve une caractéristique similaire à deux autres apolipoprotéines des HDL (lipoprotéines de haute densité) :

• PON1 (ParaOxoNase),
• HPR (Haptoglobin-Related Protein), associée à l'apoL-1 qui font partie de la défense immunitaire innée (Haptoglobin-related protein is a high-affinity hemoglobin-binding plasma protein 2006).

b. Les hélices α hydrophobes d'apoM et de PON1 sont ancrées sur des couches monomoléculaires des phospholipides (PL) des HDL (Apolipoprotein M associates to lipoproteins through its retained signal peptide 2008).

Suite à la mutation de Glu-22 d'apoM en Ala, un site d'hydrolyse fonctionnel est produit, conduisant à l'hydrolyse du peptide signal : l'apoM mutante n'est plus associée à la lipoprotéine et est rapidement filtrée par le rein (The Signal Peptide Anchors Apolipoprotein M in Plasma Lipoproteins and Prevents Rapid Clearance of Apolipoprotein M from Plasma 2008).

2. La structure conservée commune est constituée (The lipocalin protein family : structure and function 1996 et Apolipoprotein M Studies of Structure and Function 2009).

• d'un poche centrale entourée (Proposed lipocalin fold for apolipoprotein M based on bioinformatics and site-directed mutagenesis 2001),
• d'une structure en onneau bêta (beta barrel) à huit brins.

Les huit feuillets β antiparallèles d'apoM sont reliés par sept boucles insérées, L1 à L7 (L, Loop) et six cystéines forment trois ponts disulfure.

• Deux sites de glycosylation à Asn135 et Asn148. L'Asn135 se situe en périphérie des feuillets et est un site potentiel de glycosylation.
• Dans le modèle tridimensionnel, caractérisé par une structure en tonneau β à huit brins, un fragment avec Asn-135 peut avoir une conformation ouverte ou fermée.

3. L'ancrage de l'apoM est facilité par les résidus hydrophobes ( flèches orange sur la figure du dessus), faisant face à la couche lipidique qui interagissent avec les chaînes lipidiques,

• 

  Les résidus chargés sont engagés dans des interactions avec le groupe de tête phosphatidylcholine de POPC, qui est un constituant majeur des HDL (Cardiolipin is a normal component of human plasma lipoproteins 2000).
• Le mécanisme de liaison et de libération de ligand est indépendant des HDL.

4. La cavité de liaison d'apoM à la sphingosine-1-phosphate (S1P) est en forme de calice (Binding Characteristics of Sphingosine-1-Phosphate to ApoM hints to Assisted Release Mechanism via the ApoM Calyx-Opening 2016).

• S1P se lie au centre de la poche de liaison par des liaisons hydrogène directes avec Arg98, Trp100, Arg116 et Glu136, ainsi que par des liaisons hydrogène médiées par l'eau avec Tyr102, Arg143 et Tyr147.
• La reconnaissance du groupement phosphate de S1P par les arginines apparaît très spécifique.

Le déclenchement est réalisé par Tyr102 et Tyr147 et la poche est occluse par Phe71, Met73, His43 et Ile132.

Fonctions de l'apoM

Les fonctions de l'apoM sont liées à son rôle de principal chaperon de la sphingosine-1-phosphate (S1P), une petite molécule de signalisation associée à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques.

Métabolisme des lipides

1. Le renouvellement des triglycérides (TG) est un processus dynamique qui contrôle le stockage et le catabolisme des lipides dans le corps.

• 

  Le tissu adipeux blanc (WAT, White Adipose Tissu) est responsable du stockage des lipides.
• Le tissu adipeux brun (BAT, Brown Adipose Tissu) peut métaboliser et utiliser les lipides pour la production d'énergie et de chaleur.

2. Les cellules endothéliales sont :

• une barrière naturelle entre les lipoprotéines circulantes et les adipocytes environnants,
• une plate-forme importante pour les interactions entre LPL (LipoProtéine Lipase) et les facteurs régulateurs dans les lipoprotéines telles que l'apoC-II, l'apoC-III et l'apoA-V.

3. Le déficit en apoM réduit les triglycérides (TG) plasmatiques postprandiaux, augmente l'activité de la LPL et l'activité de BAT chez la souris.

Ces actions sont dépendantes de S1P, comme on le voit en bloquant le récepteur S1P1 avec le fingolimod, un antagoniste fonctionnel de S1P (The Apolipoprotein M/S1P Axis Controls Triglyceride Metabolism and Brown Fat Activity 2018).

4. L'apoM serait un moteur essentiel de l'absorption et de l'efflux de cholestérol dans les macrophages de souris via SR-BI (Apolipoprotein M promotes cholesterol uptake and efflux from mouse macrophages 2021).

ApoM, S1P et athéroprotection

Les HDL contenant de l'apoM ont des propriétés athéroprotectrices.

• Elles protègent contre l'oxydation des LDL (lipoprotéines de basse densité) .
• Elles stimulent l'efflux de cholestérol des macrophages
• Elles régulent la formation des préβ-HDL.

1.. S1P protège aussi les cellules endothéliales et module la perméabilité des protéines plasmatiques et des cellules inflammatoires (The natural cardioprotective particle HDL modulates connexin43 gap junction channels 2012).

70% de S1P est lié à l'apoM, les 30% restant circulent libres ou lié à l'albumine (Endothelium-protective sphingosine-1-phosphate provided by HDL-associated apolipoprotein M 2011).

• Le complexe apoM/S1P, par rapport à l'albumine/S1P, induit une réponse cellulaire différente avec la formation de jonctions serrées via les récepteurs S1P1 sur les cellules endothéliales.
• Une déficience en apoM et un niveau réduit de S1P augmente la perméabilité endothéliale chez la souris (Impaired endothelial barrier function in apolipoprotein M–deficient mice is dependent on sphingosine-1-phosphate receptor 1 2016).

L'apoA-IV peut agir comme un chaperon en cas de déficit en albumine et en apoM (Identification of ApoA4 as a sphingosine 1-phosphate chaperone in ApoM- and albumin-deficient mice 2019).

2. La liaison de S1P à l'apoM explique en partie certains des effets bénéfiques potentiels des particules HDL sur les cellules endothéliales, i.e. (Binding Characteristics of Sphingosine-1-Phosphate to ApoM hints to Assisted Release Mechanism via the ApoM Calyx-Opening 2016) :

• la régulation locale de la concentration de S1P,
• la libération des particules apoM-HDL en faveur de l'affinité plus élevée sur les récepteurs S1P.

L'apoM/S1P a un rôle essentiel dans l'inflammation.

• Les stimuli inflammatoires activent les réponses immunologiques avec les voies de signalisation en aval.
• Un métabolisme dérégulé conduit à un équilibre lipidique perturbé, y compris un déséquilibre apoM/S1P.
• La dysfonction endothéliale est caractérisée par une perméabilité et une fuite endothéliales accrues.

3. ApoM et S1P favorisent le transport transendothélial des HDL (Apolipoprotein M and Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Promote the Transendothelial Transport of High-Density Lipoprotein 2021).

• La présence d'apoM augmente la liaison, l'association et le transport des HDL par les cellules endothéliales aortiques bovines.
• La liaison, l'association et le transport des HDL par les cellules endothéliales aortiques humaines sont favorisés par les agonistes du S1P1, mais diminués par les inhibiteurs ou le KO du S1P1.
• L'effet stimulateur de l'activation de S1P1 sur le transport transendothélial des HDL dépend de l'expression du SR-BI.

Les effets opposés sur le transport transendothélial de l'albumine et des HDL indique que les HDL traversent les barrières endothéliales par des mécanismes spécifiques plutôt que par filtration passive.

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