Système endomembranaire
Réticulum endoplasmique (RE)
Stress du RE et UPR
Sommaire
En construction
La réponse UPR (Unfolded Protein Response) est associée au stress du réticulum endoplasmique (RE) provoqué par des protéines à conformation anormale qui s’y accumulent.
La majorité des protéines sécrétées et membranaires sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique rugueux où elles sont repliées et assemblées avant d’être transportées.
1. Au cours de la traduction dans le RE rugueux, environ un tiers des protéines immatures est orienté vers sa lumière et subit des modifications nécessaires à l’acquisition de leur structure tertiaire et de leur fonction : N-glycosylation, ajout de ponts disulfures, oligomérisation, phosphorylation… (The endoplasmic reticulum: structure, function and response to cellular signaling 2015).
a. La maturation requiert la participation d’un ensemble spécifique de protéines chaperonnes dont GRP78 (Glucose Related Protein 78, appelée aussi, BiP ou Binding Protein) qui appartient à la famille des Hsp70 (Heat Shock Protein 70).
1) Les protéines à domaine J se lient aux protéines clientes (non repliées).
(2) Le complexe protéine J/cliente recrute la chaperonne HSP70.
(3) L’hydrolyse de l’ATP permet un changement de conformation de la protéine HSP70 qui enserre la protéine cliente et la stabilise.
(4) Recrutement du facteur d’échange nucléotidique (NEF).
(5) Dissociation de l’ADP et
(6) recrutement d’une nouvelle molécule d’ATP.
(7) Dissociation du complexe HSP70/protéine cliente/NEF.
Remarque : la protéine cliente a alors une probabilité de trouver une conformation native lors de la dissociation, sinon, un nouveau cycle sera débuté jusqu’à l’obtention d’une conformation native ou du ciblage au protéasome.
Réponse UPR (unfolded protein response)
Dans les conditions physiologiques, le nombre de protéines chaperonnes du RE est supérieur à celui des protéines immatures afin d’éviter leur agrégation et de permettre une maturation satisfaisante.
1. En cas d’échec de maturation, les protéines mal repliées sont :
exportées vers le cytoplasme via des systèmes d’export localisés à la membrane du RE comme l'ERAD, i.e. complexe de dégradation associé au réticulum ou ER-Associated Degradation,
Chez les mammifères, la réponse UPR inclut une activation de la transcription de gènes cibles et une profonde inhibition de la traduction, ce qui augmente les capacités de repliement et de dégradation et limite l’arrivée de nouvelles protéines dans le réticulum endoplasmique.
1. L'UPR vise à rétablir l’homéostasie par trois processus :
l’augmentation de la synthèse des protéines chaperonnes,
la limitation de la traduction protéique globale et
l’activation des voies de dégradation protéique.
2. L’UPR repose sur trois voies de signalisation impliquant des protéines transmembranaires du RE :
la voie IRE1α (Inositol-Requiring Protein-1 alpha),
la voie PERK (Protein Kinase RNA (PKR)-like ER Kinase),
a. Dans les conditions physiologiques, ces trois protéines transmembranaires sont maintenues sous forme inactive à la membrane par interaction avec la GRP78.
b. Lors du stress du RE, la GRP78 est réquisitionnée dans la lumière du RE pour le repliement des protéines immatures accumulées et se dissocie de ces protéines effectrices, ce qui permet leur activation (Roles of Endoplasmic Reticulum Stress in Immune Responses 2018).
Les trois voies de signalisation de l'UPR
(Figure : vetopsy.fr d'après So)
UPR du RE
La majorité des protéines sécrétées et membranaires sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique rugueux où elles sont repliées et assemblées avant d’être transportées.
Un contrôle de qualité essentiel se situe au niveau moléculaire, i.e. au niveau des protéines intramitochondriales, et comprend l'induction transcriptionnelle de l'expression des protéines chaperons nécessaires au pliage de ces protéines.
domaine J).
