Corps nucléaires
1. Corps liés à la biogenèse des ARN
1.3. Histone Locus bodies (HBL)

Organisation des Histone Locus Bodies

Les Histone Locus Bodies (HLB) sont des compartiments nucléaires spécialisés associés aux régions du génome contenant les gènes d’histones et sont souvent étudiés en parallèle des corps de Cajal en raison de leurs interactions fonctionnelles et de leur implication dans la biogenèse des ARN (The Cajal Body and Histone Locus Body 2010).

1. La coiline, protéine structurale des corps de Cajal, peut être détectée dans certains Histone Locus Bodies, bien que ces compartiments possèdent une organisation moléculaire distincte et des fonctions spécialisées.

2. Les Histone Locus Bodies et les corps de Cajal sont fréquemment localisés à proximité les uns des autres, reflétant une coordination fonctionnelle entre ces compartiments nucléaires impliqués dans la biogenèse et la maturation de ribonucléoprotéines nucléaires (RNP).

Dans les ovocytes d’amphibiens, certains corps nucléaires initialement décrits comme corps de Cajal présentent des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles similaires aux Histone Locus Bodies, illustrant la proximité fonctionnelle et évolutive entre ces deux types de compartiments.

snARN U7 et snRNP U7 dans la maturation des ARNm d’histones réplicatifs

Les Histone Locus Bodies sont des compartiments nucléaires associés aux régions du génome contenant les gènes d’histones réplicatives, où se concentrent les facteurs nécessaires à la transcription et à la maturation de leurs ARN, assurant la coordination spatiale et fonctionnelle de leur expression (Emerging Roles of Biomolecular Condensates in Pre‐mRNA 3′ End Processing 2025).

Cette activité est strictement couplée à la phase S du cycle cellulaire et repose notamment sur :

• NPAT (Nuclear Protein, Ataxia-Telangiectasia locus), qui active la transcription des gènes d’histones,
• SLBP (Stem-Loop Binding Protein).

Formation de l’extrémité 3′ des ARNm d’histones réplicatifs

1. Les ARNm d’histones réplicatifs présentent une structure tige-boucle conservée à leur extrémité 3′, reconnue par la SLBP (Stem-Loop Binding Protein).

a. Cette protéine liant l’ARN participe à plusieurs étapes du métabolisme de ces transcrits, notamment dans :

• la maturation de l’extrémité 3′ des ARNm d’histones, en association avec le complexe de clivage positionné par le snRNP U7,
• la stabilité des ARNm d’histones,
• l’export nucléaire de ces transcrits car SLBP reste associée à l’ARNm après le clivage de l’extrémité 3′,
• l’efficacité de leur traduction.

b. L’expression de ces ARNm est étroitement couplée à la phase S du cycle cellulaire et la régulation de SLBP permet de coupler la production des histones à la réplication de l’ADN.

• La SLBP s’accumule pendant la phase S et cette induction dépend principalement de l’activation des complexes cycline/CDK de phase S, en particulier le complexe cycline E/CDK2, puis du complexe cycline A/CDK2 et du facteur de transcription E2F du checkpoint G1/S.
• Elle est rapidement dégradée en fin de phase S par un mécanisme de phosphorylation principalement réalisé par CDK1, suivi de son ubiquitination par le complexe SCF^{cycline F} et de sa dégradation protéasomale.

2. La maturation des pré-ARNm d’histones réplicatifs implique le snARN U7, un petit ARN nucléaire spécialisé concentré dans les Histone Locus Bodies, qui s’associe à des protéines pour former le snRNP U7 (Metabolism and regulation of canonical histone mRNAs: life without a poly(A) tail 2009).

Mécanisme de la maturation des ARNm d’histones réplicatifs

La maturation de l’extrémité 3′ des ARNm d’histones réplicatifs repose sur un complexe multiprotéique spécialisé qui reconnaît les éléments structuraux caractéristiques de ces transcrits.

1. L’assemblage du complexe de maturation est organisé autour de Symplekin, une protéine d'échafaudage qui coordonne l’association des différents facteurs impliqués dans la réaction et assure la formation du complexe de clivage parmi lesquels figurent CPSF73 et CPSF100, deux sous-unités dérivées du complexe de polyadénylation des ARNm classiques.

• CPSF73 (Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 3) possède l’activité endonucléase responsable du clivage du pré-ARNm.
• CPSF100 joue un rôle structural en stabilisant l’organisation du complexe.

2. En amont du site de clivage, la structure tige-boucle caractéristique des ARNm d’histones est reconnue par la protéine SLBP (Stem-Loop Binding Protein).

3. La protéine ZFP100 (Zinc Finger Protein 100) agit ensuite comme un facteur adaptateur reliant le complexe associé à la tige-boucle et le U7 snRNP, ce qui stabilise l’assemblage global du dispositif de maturation sur le pré-ARNm d’histone.

4. La séquence HDE (Histone Downstream Element), située en aval du site de clivage, est reconnue par le complexe U7 snRNP, dont le cœur est constitué du snARN U7 associé à un anneau de protéines Sm et LSM.

a. L’ARN U7 s’apparie par complémentarité de bases avec cette séquence et a la particularité d'un appariement direct entre deux ARN.

Ce mécanisme est remarquable car, dans la plupart des processus de maturation des ARN, la reconnaissance des séquences régulatrices repose sur des protéines liant l’ARN.

b. Le snRNP U7 contient un cœur Sm modifié, dans lequel les protéines SmD1 et SmD2 sont remplacées par les protéines spécifiques LSM10 et LSM11, conférant au complexe ses propriétés fonctionnelles distinctes des snRNP spliceosomaux.

• Cet anneau protéique, composé de SmB, SmE, SmF, SmG, ainsi que LSM10 et LSM11, stabilise le snARN U7 et permet l’appariement du snARN U7 avec la séquence HDE du pré-ARNm d’histone (A Complex Containing the CPSF73 Endonuclease and Other Polyadenylation Factors Associates with U7 snRNP and Is Recruited to Histone Pre-mRNA for 3′-End Processing 2013).
• Contrairement aux snARN spliceosomaux majeurs (U1, U2, U4, U5 et U6), qui interviennent dans l’épissage des pré-ARNm, le snARN U7 est spécialisé dans la maturation des ARN d’histones et ne participe pas au spliceosome.

Remarque : le snRNP U7 ne catalyse pas lui-même le clivage, mais agit comme un ARN guide qui positionne précisément le complexe de clivage sur le pré-ARNm d’histone.

c. La protéine LSM11, par son domaine N-terminal, recrute notamment la protéine FLASH qui participe ensuite au recrutement et au positionnement sur le pré-ARNm d’histone du complexe de clivage organisé autour de Symplekin et contenant CPSF73 et CPSF100.

5. L’extrémité 3′ de l’ARNm d’histone est générée par le clivage du pré-ARNm réalisé par l’endonucléase CPSF73 en aval de la structure tige-boucle, laquelle, une fois liée à SLBP, contribue à la stabilisation du transcrit mature.

La figure ci-dessus a été légèrement modifiée car les modèles récents ont montré que la maturation des pré-ARNm d’histones, initialement décrite à proximité des corps de Cajal, se déroule principalement dans les Histone Locus Bodies.

Ce mécanisme assure la production contrôlée des ARNm d’histones réplicatifs, dont l’expression est étroitement synchronisée avec la réplication de l’ADN, permettant la synthèse coordonnée des histones nécessaire à l’assemblage de la chromatine néosynthétisée, contrairement aux ARNm codant les histones de remplacement qui sont exprimés indépendamment de la réplication de l’ADN.

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