Transport des lipides
Lipoprotéines: HDL (lipoprotéines de haute densité)
Remodelage des HDL par CETP : mécanismes

Mécanisme moléculaire de transfert

1. La CETP est une molécule très flexible qui subit un mouvement de torsion lorsqu'elle se lie à des lipides neutres (Structural Plasticity of Cholesteryl Ester Transfer Protein Assists the Lipid Transfer Activity 2016).

a. Le domaine tonneau β N-terminal est significativement plus grand en solution que dans le cristal CETP (Structural Features of Cholesteryl Ester Transfer Protein: A Molecular Dynamics Simulation Study 2013).

• L'extrémité distale du domaine du tonneau β C-terminal s'est élargie, augmentant ainsi la surface hydrophobe au sein de laquelle un nouveau pore de surface est généré
• Ce pore de surface et toutes les cavités du CETP sont stables, ce qui correspond à l'apparition d'un tunnel continu au sein du CETP qui connectaent les cavités en solution.

b. La force de torsion sur les domaines de barillet β et la formation de cavités à l'intérieur des extrémités distales de la molécule provoquent la connexion de ces pores aux cavités centrales hydrophobes et continues pour former un tunnel continu (Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl ester transfer protein 2012).

2. Le tunnel hydrophobe à l'intérieur du CETP est suffisamment large pour qu'une molécule d'esters de cholestérol (CE) puisse être transférée à travers la molécule entière (Insights into the Tunnel Mechanism of Cholesteryl Ester Transfer Protein through All-atom Molecular Dynamics Simulations 2016).

Ce transfert nécessite des résidus essentiels dans le tunnel qui sont explicités dans l'article ci-dessus.

3. Le transfert des triglycérides (TG) entre les lipoprotéines par la CETP a montré que les TG sont également transférés dans le tunnel central de la CETP (How cholesteryl ester transfer protein can also be a potential triglyceride transporter 2017).

• 

  L'affinité de liaison des TG dans le tunnel hydrophobe de la CETP est supérieure à celle des CE.
• Le transfert des TG à travers le tunnel hydrophobe CETP est plus lent que celui de CE.

La paire de TG ancrés dans le tunnel central du CETP converge vers une orientation parallèle N-N, où les deux TG s'orientent du N- au C-terminal de CEP, i.e. tête vers jambes.

• Les TG entrent dans le tunnel CETP principalement par l'extrémité C-terminale, et puisque l'entrée dans le tunnel étroit en insérant une seule des trois chaînes d'oléate identiques nécessiterait moins de travail, les TG entrent dans le CETP en tête-à-tête.
• Étant donné que le tunnel dans le domaine N de la CETP est plus étroit, après être entré dans la conformation tête-à-jambes, les TG restent stables sous cette forme la plupart du temps.

Mécanisme hypothétique de remodelage des HDL3 par CETP

1. Le remodelage des HDL3 par CETP présentent plusieurs caractéristiques

a. Le remodelage de HDL3 par CETP est rapide, i.e. la taille maximale de HDL3 est obtenu au bout de 2h contre 8h pour PLPT.

b. Le remodelage médié par CETP produit deux types de HDL3, i.e. de grosses particules " épineuses " » et des particules plus petites d'environ 6 nm.

c. Les grosses particules de HDL3 induites par la CETP sont généralement attachées à plusieurs CETP.

2. Un mécanisme hypothétique de transfert est supposé, à partir des reconstructions tridimensionnelles, dans : (Structural basis of the lipid transfer mechanism of phospholipid transfer protein (PLTP) 2018).

a. Dans les complexes CETP-HDL3, on trouve des interactions " en forme de triangle " en particulier au stade initial de l'incubation.

b. Ces interactions n'apparaissaient pas clairement dans les complexes de PLTP-HDL3.

• Les grandes surfaces HDL3 sont relativement lisses en présence de PLTP.
• Cependant, un petit bulbe a été trouvé à l'extrémité distale de PLTP dans de nombreux complexes PLTP-HDL3.

Remarque : un modèle est aussi élaboré pour le remodelage des HDL3 par PLPT ( remodelage des HDL3 et PLTP).

Rôles de CETP